慢性疾病是可控的！肠道健康如何影响疾病风险
现在经济飞速发展，随着生活条件改善，人们的寿命开始变长，对健康长寿的研究也逐渐开始增多。
然而寿命变长却不一定健康，越来越多人开始患上各种慢性疾病。
慢性疾病怎么来的？
首先从炎症开始。炎症其实是身体在与自身有害的物质（例如感染，毒素）作斗争来自愈的过程。当细胞要被破坏时，身体就会释放化学物质，从而触发免疫系统的反应。
当这种反应持续存在时，就会发生慢性炎症，身体处于持续的警觉状态。随着时间的流逝，慢性炎症可能会对组织和器官造成负面影响。于是各种疾病就开始了。
那慢性疾病为什么与肠道健康有关呢？
01
许多疾病始于肠道
看过我们文章的朋友，大概已经开始有了这样的概念：许多疾病始于肠道。
因为免疫系统有很大一部分在肠道，具体来讲，这要涉及到肠道通透性的问题。
来自麻省总医院儿童医院腹腔研究和治疗中心主任Fasano博士和他的团队发现了zonulin蛋白（连蛋白），这为研究肠道通透性功能的新方法打开了大门，不仅因为它影响肠道，而且还影响了整个过程中炎症和自身免疫的作用。
除了基因组成和暴露于环境诱因外，还有三个引起慢性炎症性疾病的额外因素：
肠道通透性的不适当增加（可能受肠道菌群组成的影响）；
负责耐受性免疫应答平衡的“超好战”免疫系统；
肠道菌群的组成及其对免疫系统的表观遗传影响宿主基因组的表达。
近十年来，人们开始越来越多关注到人类遗传学、肠道微生物组学和蛋白质组学，表明粘膜屏障功能的丧失，特别是胃肠道粘膜屏障功能的丧失，可能会严重影响抗原的运输，最终影响肠道微生物组和免疫系统之间密切的双向相互作用。
这种相互作用对宿主肠道免疫系统功能的形成有很大影响，并最终将遗传易感性转化为临床结果。这一观察导致了对慢性炎症性疾病流行的可能原因的重新审视，表明肠道通透性的关键致病作用。
临床前和临床研究表明，连蛋白家族是调节肠通透性的一组蛋白质，与多种慢性炎症性疾病有关，包括自身免疫性，感染性，代谢性和肿瘤性疾病。这些数据为多种慢性炎症性疾病提供了新的治疗靶点，其中连蛋白途径与它们的发病机理有关。
02
细菌而非基因决定你的健康
Fasano指出，根本没有足够的基因来解释众多慢性疾病，基因也不能解释疾病发作的时间。他说，要解决这些谜团，我们必须关注微生物组，因为“决定个人临床命运的是个体之间的相互作用和我们所生活的环境。”
除了微生物本身，肠粘膜的状况也起着重要作用。Fasano解释说：“尽管这种巨大的粘膜界面（200 m2）看不见，但它通过与周围环境中各种因素的动态相互作用而起着关键作用，这些因素包括微生物，营养素，污染物和其他物质。”
虽然过去人们认为细胞内紧密连接是静态且不可渗透的，但我们现在知道并非如此。正如Fasano所解释的，连蛋白是肠道渗透性的强大调节剂。然而，尽管连蛋白是肠道通透性的生物标志物，并在许多慢性炎性疾病中起着致病作用，但并非所有慢性炎症性疾病都是由肠道渗漏引起的。
03
导致慢性炎症性疾病的连锁反应
在他的综述中，一篇题为“Zonulin，一种上皮和内皮屏障功能的调节因子，及其在慢性炎症疾病中的作用”的文章，详细描述了“导致慢性炎症疾病的连锁反应”。
在正常情况下，你的肠道会保持健康的内稳态，当遇到抗原时，不会发生过度的免疫反应。在图中第2点，肠道菌群失调(即肠道菌群的数量和多样性不平衡)正在形成，导致连蛋白的过量生产，从而使肠道内壁更容易渗透。
Sturgeon C et al., Tissue Barriers, 2016
两个最强大的触发连蛋白释放是细菌过度生长和谷蛋白。连蛋白是对坏细菌的反应产生的——它通过打开紧密连接帮助细菌排出体外，所以细菌过度生长是有意义的。但是为什么它对谷蛋白有反应呢？
有趣的是，连蛋白途径将谷蛋白误解为微生物的潜在有害成分。这就是为什么谷蛋白会触发连蛋白的释放。虽然Fasano没有提到，除草剂草甘膦也触发连蛋白，而且是谷蛋白10倍的效力！
随后的通透性允许微生物群衍生的抗原和内毒素从管腔迁移到固有层（肠粘膜的结缔组织），从而引发炎症。
随着过程的继续恶化（上图中第3阶段），适应性免疫反应开始，触发促炎性细胞因子的产生，包括干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。这些细胞因子使通透性进一步恶化，从而形成恶性循环。
最终（第4阶段），粘膜耐受性被完全破坏，导致慢性炎症性疾病的发作。
03
慢性炎症性疾病与肠道渗漏有关
最终出现的特定的慢性炎症性疾病，部分取决于你的基因组成，部分取决于你所接触的类型以及部分取决于肠道菌群组成。
除了遗传易感性和环境触发因素外，各种慢性炎症性疾病的发病机理还涉及到相互影响的肠道通透性/ Ag转运，免疫激活以及肠道菌群的组成/功能的变化。
连蛋白是上皮和内皮屏障功能的调节剂，肠营养不良可能导致连蛋白的释放，从而导致腔内物质穿过上皮屏障的释放，导致促炎性细胞因子的释放，而促炎性细胞因子本身会导致通透性增加，形成恶性循环，从而导致大量的饮食和微生物Ag大量涌入，触发了T细胞的活化。
根据宿主的遗传组成，活化的T细胞可能保留在胃肠道内，导致肠道慢性炎症性疾病或迁移到几个不同的器官以引起全身性慢性炎症性疾病。”
与zonulin通路失调相关的慢性炎症疾病包括:
|
自身免疫性疾病 |
如腹腔疾病、1型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症和强直性脊柱炎 |
|
代谢紊乱 |
如肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病、高脂血症和2型糖尿病 |
|
肠道疾病 |
如肠易激综合征、非腹腔麸质敏感性和环境肠道功能障碍 |
|
神经炎症性疾病 |
如自闭症谱系障碍、精神分裂症、重度抑郁症和慢性疲劳/肌痛性脑脊髓炎 |
|
癌症 |
脑癌和肝癌 |
04
肠道菌群影响基因并可能影响癌症风险
2018年，发现的肠道菌群实际控制肝脏中的抗肿瘤免疫应答，并且抗生素可以改变免疫细胞的组成在肝脏中触发肿瘤生长。
哈佛医学院的研究人员已经确定了肠道微生物的特定种群，可以调节局部和系统的免疫反应来抵御病毒入侵。
某些肠道细菌也会促进炎症，炎症是几乎所有癌症的潜在因素，而其他细菌则会抑制炎症。某些肠道细菌的存在甚至可以增强患者对抗癌药物的反应。
肠道菌群提高癌症治疗效果的一种方法：
激活你的免疫系统，让它更有效地发挥作用。
研究人员发现，当这些特定的微生物缺失时，某些抗癌药物可能根本不起作用。
05
肠道菌群是抗病毒防御的一部分
最近的研究表明，肠道细菌也参与了抗病毒防御。
哈佛医学院的研究人员第一次确定了特定的肠道微生物群，这些菌群调节局部和全身免疫反应，抵御病毒侵略者。这项工作确定了一组肠道微生物，以及其中的一个特定物种，它能使免疫细胞释放出抗病毒化学物质——1型干扰素。
研究人员进一步确定了许多肠道细菌共有的确切分子，它开启了免疫保护级联反应。研究人员指出，这种分子并不难分离，可能成为增强人类抗病毒免疫的药物的基础。”
虽然这些发现还需要重复和证实，但它们指出了一种可能性：你也许可以通过在肠道中重新播种脆弱拟杆菌和拟杆菌科的其他细菌，来增强你的抗病毒免疫。
这些细菌启动一个信号级联，诱导干扰素的释放，通过刺激免疫细胞攻击病毒，并导致病毒感染的细胞自我毁灭来保护免受病毒入侵。
具体来说，驻留在细菌表面的一个分子通过激活所谓的TLR4-TRIF信号通路触发干扰素的释放，这种细菌分子刺激免疫信号通路，该通路由9种toll样受体(TLR)之一启动，TLR是先天免疫系统的一部分。
06
维生素D的作用
最近的研究还强调了维生素D在肠道健康和全身自身免疫中的作用。一篇综述文章发表于《免疫学前沿》中：
自身免疫性疾病往往会导致维生素D缺乏症，这会改变微生物组和肠道上皮屏障的完整性。
这篇综述总结了肠道细菌对免疫系统的影响，探讨了自身免疫疾病研究中出现的微生物模式，并讨论了维生素D缺乏症如何通过其对肠道屏障功能，菌群组成的影响而有助于自身免疫，和/或对免疫反应的直接影响。
维生素D对免疫系统具有多种直接和间接的调节作用，包括促进调节性T细胞（Tregs），抑制Th1和Th17细胞的分化，损害B细胞的发育和功能，减少单核细胞的活化和刺激来自免疫细胞的抗菌肽。
也就是说，维生素D与自身免疫之间的关系很复杂。除了免疫抑制，维生素D还通过影响菌群组成和肠道屏障的方式改善自身免疫性疾病。
该文章引用了一些研究，这些研究表明维生素D会改变肠道微生物组的组成。一般而言，维生素D缺乏倾向于增加拟杆菌和变形杆菌，而更高的维生素D摄入量则倾向于增加普氏杆菌并减少某些类型的变形杆菌和厚壁菌。
虽然关于维生素D对肠道细菌的影响的研究仍很薄弱，尤其是在患有自身免疫性疾病的患者中，但已知维生素D缺乏症和自身免疫性疾病是合并症，通常建议这些患者补充维生素D。
07
维持紧密连接所需的维生素D
众所周知，维生素D支持肠道和免疫细胞的防御。维生素D是维持紧密连接所需的关键成分之一。
肠上皮与外部环境不断相互作用。上皮表面适当的屏障完整性和抗菌功能对于维持内稳态和防止特定微生物物种的入侵或过度定殖至关重要。
健康的肠上皮和完整的粘液层对于防止病原性生物入侵至关重要，而维生素D有助于维持这种屏障功能。多项研究发现，维生素D3 / VDR信号调节紧密连接蛋白的数量和分布。
作为一种可使离子进入肠腔的“泄漏”蛋白，在功能性维生素D缺乏症的情况下，claudin-2表达可能会导致结肠炎。
维生素D上调抗菌肽的mRNA和蛋白质表达，包括抗菌肽，防御素和溶菌酶。
抗菌肽主要由肠道Paneth细胞分泌，是微生物组组成的重要介质。
防御素由上皮细胞，Paneth细胞和免疫细胞分泌，并且是肠道固有免疫反应的重要组成部分。
08
维生素D缺乏如何导致自身免疫性疾病
维生素D缺乏症可能通过以下方式影响微生物组和免疫系统，从而导致自身免疫疾病：
1
维生素D缺乏或补充会改变微生物组，细菌丰度或组成的操纵会影响疾病的表现。
2
由于饮食不足而缺乏维生素D信号传导会损害肠道的物理和功能屏障完整性，从而使细菌之间的相互作用刺激或抑制免疫反应。
3
如果缺乏维生素D，先天免疫防御能力可能会受到损害。
Yamamoto Erin A et al.,Front Immunol, 2019
09
如何优化肠道微生物组
以上所有，我们可以看到，优化肠道菌群和维生素D水平对于保持健康至关重要。通过肠道菌群检测，查看自己的肠道菌群的构成，适当补充益生菌，维生素D将有助于避免肠道泄漏。
对肠道微生物组产生重大影响的最简单，最有效和最便宜的方法：定期食用发酵食品。
健康的选择包括酸奶，纳豆和各种发酵蔬菜。
避免破坏或杀死微生物组，其中包括：
如果可以的话，尽量避免抗生素。抗生素杀菌一视同仁，不管好坏。
尽量少吃常规饲养的肉类和其他动物产品，因为这些可能会被喂食低剂量的抗生素。
尽量避免经基因工程处理和/或草甘膦处理的谷物。
少吃加工食品（由于过量的糖会滋生病原菌）