Neurology病例：伪装成视神经脊髓炎的Leber遗传性视神经病变
一名22岁的妇女出现眼前仅有光感、双下肢感觉异常、视觉暗点和无痛性双眼视觉丧失超过5个月。
核磁共振成像显示视神经交叉(图1-3)、第四脑室底部和下丘(图2、图4- 6)以及脊髓中央灰质(图3)附近的T2高信号。
脑脊液分析显示葡萄糖和乳酸升高；寡克隆带、免疫球蛋白G指数和水通道蛋白-4抗体呈阴性。
她的舅舅患有Leber遗传性视神经病变(LHON)，基因分析证实了线粒体基因点突变。
图1：脊髓和视神经的磁共振成像表现
颈椎矢状T2加权像显示脊髓广泛的灰质高强度信号和轻度肿胀（A）。轨道的冠状T2加权图像(B)显示，视交叉附近视神经的中央高强度信号(星号)。冠状强化后T1加权图像(C)显示，左视神经顶端部分的强化(箭头)。
图2：大脑磁共振成像的发现，大脑矢状T2/FLAIR图像(从A到C，从左到右)和轴向T2加权FLAIR图像(D和F，从左到右)显示，前庭核区域和下丘(箭头)中沿第四脑室底部的对称高强度信号。轴向扩散加权成像显示了相应的限制扩散。可见的视觉通路(B)有水肿。
LHON通常表现为亚急性双侧视力丧失，这是由于自由基氧化损伤导致选择性视网膜神经节细胞丧失。
然而，合并视神经病变和广泛脊髓病的Leber“plus”病很少见。脊髓损伤的机制尚不清楚。
Leber遗传性视神经病变的认识、特征及临床处理
线粒体系1857年瑞士解剖学家及生理学家阿尔伯特·冯·科立克在肌肉细胞中发现的颗粒状结构。1898年德国科学家命名为“mitochondrio, 线粒体”。
1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。在线粒体1000多种蛋白质中, 线粒体仅能自身合成十余种。
其余大部分蛋白质在细胞质中合成, 由核基因编码后, 定向的转运到线粒体的。线粒体是真核细胞的能量代谢中心, 其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体, 通过电子传递和氧化磷酸化生成的AIP, 为细胞提供进行生命活动的能量。线粒体的基因组是独立于细胞核染色体 (n DNA) 外的线粒体DNA (wt DNA) 。
1988年Wallace等首次发现第一个mt DNA突变以来, 首次把mt DNA突变与线粒体遗传病群系起来, 目前已发现100多个与疾病相关的mtDNA突变, 而这第一个突变mt DNA就是在Leber遗传性视神经病变 (leber hereditary opticneuropathy, LHON) 的患者身上发现的。归属于线粒体神经病 (MN) 的一个亚型, 伴糖尿病的线粒体遗传综合征。
1 Leber遗传性视神经病变 (LHOW) 的认识
LHOW是首个被确定的线粒体遗传病的亚型, 1958年Von Graefe等首先报告了本病。
早在1871年德国医生Theodor Leber收集了16个家系55例病人首先描述了该病的临床特征, 是一种符合母系遗传的致盲性视神经疾病, 因主要症状为视神经退行性变, 故又称leber视神经萎缩, 主要表现为双眼同时或先后、急性或亚急性发作、无痛性的中心视力下降。
1972年Ekksen提出本病为mt OWA突变所致。1988年Wallace等首先报道G11778A突变导致LHON以来, LHON被首次确定为线粒体遗传病的致盲性眼病。
目前报道与LHON有关的位点有50多种, 95%以上的LHON是由mt DNA三个原发性突变G11778A、G3460A、T14484C引起, 三个位点均位于电子呼吸链复合体I编码亚基。携带有致病mt DNA突变的人群中, 约有50%男性, 10%女性发展成LHON。
2 Leber遗传性视神经病变的临床特征
本病男性居多, 西方发病率男女比3~9∶1, 发病年龄跨度较大, 最小1岁, 最大大于80岁, 常于15岁~35岁时发病, 主要累及视盘黄班束状纤维, 导致视神经退行性变。
临床上一般可分为：临床前期, 急性期、亚急性期、慢性萎缩期, 可双眼同时或先后起病, 呈无痛性视神经病变, 起病初期视盘充血, 边缘轻度模糊, 继而视盘苍白。
传统曾将LHON分四期：
(1) 母系成员突变基因携带者为临床前期眼底改变, 可见视盘充血水肿, 微血管扩张弯曲, 纤维层水肿混浊, 荧光素眼底血管造影(FFA) 见静脉充血, 动静脉分流；
(2) 急性期：典型的视野缺陷是视中心暗点, 开始视力模糊, 视觉云状阴影, 25%同时, 75%先后发病。
4~6周降到最低点, 严重者仅能数指或失明。可伴色觉障碍, 视反化射减弱。眼底镜检查可见视核神经血管变性, 视神经纤维层凸出；眼底检查：前期征更明显, 可见盘周出血, FFA显示充盈时间更快, 视盘颞上下方有丰富的动静脉分流枝, 颞侧部分血管壁可出现荧光滞留现象, 而盘斑血管示减少, 充盈减慢。
(3) 慢性期：视神经纤维层逐渐变性、萎缩。一般在发病半年后, 视力严重下降, 眼底视盘花白, 神经纤维层变薄, 失去光泽；FFA显示视盘荧光充盈延迟、动脉明显变细, 视盘血管明显减少。
大多数CHON患者的视力严重丧失, 而多为永久的。还发现不同的遗传基因位点, 表达的临床有一定差异。比如：T14984C突变的患者临床表现较轻, 预后最好, 50%患者尚存在视力恢复的情况；其次是G3410A突变, 约22%患者视力可由不同程度的恢复；最严重的是G11778A实变患者, 视力伤害最严重,可完全丧失至光感。
应用OCT评价LHON的视网膜神经纤维层(RNFL) , Perbaboni和Savini等人研究显示：早期除颞侧例外, RNFL均增厚；晚期各象限RNFL均明显变薄。
除视觉功能障碍外, 还可伴有脑、骨骼肌、心脏、胰腺等受累症状；癫痫、头痛、锥体束组、远端肢体肌张力降低、心律失常、糖尿病、蝶鞍扩大等其它线粒体病症状。
流行病学资料中国尚未报导, 在英国北部约为1∶25000, 芬兰为1∶40000。
3 LHON的遗传特征
自1988年Wallace等首次报道G11778A突变导致LHON以来, 目前已知90%~95%的LHON由mt DNA三个原发致病突变之一所致：G3460A、G11778A、T14484C。
而G11778A突变又占三个原发突变的90%以上。有一些临床上诊断为LHOW的病人未发现上述三个突变位点, 推测可能还存在其它少见的基因突变位点：
另外尚有不少报导mt DNA突变基因位点T4216C、G7444A、G15257A、G13708A、G15812A、G9804A、G9438A、A4917G等认为不是主导位点, 而在LHON发病中起协同作用。
4 LHON发生的病理生理
悉知mt DNA是生命体的能量提供中心, 尤其是通过电子传递及氧化磷酸化 (OXPHOS) 系统 (即呼吸链), 以ATP的形式产能。mt DNA共有16569个碱基对, 含37个基因：包括22个编码转运核糖核酸 (tR-NA) 、2个编码核糖体积糖核酸 (rRNA) 和13条多肽链的信使核糖核酸 (mRNA) ；细胞色素B、细胞色素C的氧化酶的Co I、CoⅡ、CoⅢ亚单位、ATP合成酶的2个亚单位 (ATPase6, 8) 以及NADH-Co Q还原酶中的7个亚单位 (ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND6) 。
电子传递链存在于线粒体内膜, 由多种酶组成, 一般称为复合体, 复合体I：NAOH-Q还原酶、黄素单核苷酸(FMN) 、Fe-s；复合体Ⅱ：琥珀酸Q还原酶、黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 、细胞色素b (Cyth) ；复合体Ⅲ：细胞色素还原酶、细胞色素b (cy+b) 、Fe-s；细胞色素C1 (Cytc1) ；复合体Ⅳ：细胞色素氧化酶、Ca A、细胞色素α (Cyta) 、细胞色素α3 (Cyta3) 、Cu B等。
复合酶1是电子传递链上最大的一个酶复合物, 主要是NADH脱氢酶。LHON的致病基因突变均可引起编码该酶复合物蛋白亚基结构的改变, 削弱复合物I与辅酶Q之间的相互作用, 致使线粒体功能和活性下降。因所有LHON原发突变位于含复合体I的功能亚单位, 故呼吸链传递功能改变导致ATP生成不足和ROS生成增加。
研究表明视网膜神经节细胞 (RGCs) 内线粒体活性氧 (ROS) 含量增加, 均支持细胞死于凋亡。使得RGCs的轴浆运输阻滞, 视网膜神经纤维层肿胀、变性, RGCs功能损害而导致视力下降。视神经萎缩。
视网膜神经节细胞对于细胞内氧化剂、还原剂含量轻微的不平衡或者过氧化物含量的增化异常敏感；因此视网膜神经节细胞可能首先受累发生变性和凋亡而导致LHON。
1988年Wallace等发现LHON患者氧化磷酸化复合物I (NACH) 脱氧酸的ND4亚单位基因第11778位点的碱基由G置换为A。
研究发现11778位点突变使复合物I的活性下降0%~50%,而使以NADH为底物的细胞呼吸率减少30%~50%, 使复合物I与NADH相连的脱氧酶之间作用被减弱。
3460突变位点使复合物I活性降低达60%~80%, 使以NADH为底物的细胞呼吸链减少约30%~50%, 另外3460突变位点也是复合物I-中辅酶Q的结合位点, 从而使其与辅酶Q的作用被削弱；
Johns等在1992年发现14484位点mt DNA突变使ND6亚基第64位低度保守的甲硫氨酸变为缬氨酸, 取代影响复合物I与辅酶Q的结合, 复合物I的特异性活性下降0%~65%,以NADH为底物的细胞呼吸减少10%~20%。
5 LHON的临床处理
此病预后并不都好, 比如T14484C突变的患者, 约50%还可以存在视力。因此, 还提倡早期的预防与干预。急性期常采用激素疗法。建议摄取含天然抗氧化的全食品：粗粮、蔬菜、水果等。也可以使用抗氧化剂：硫锌酸、维生素E、辅酶Q10、维生素C、叶酸等。
文献出处：温滨红,刘国良.Leber遗传性视神经病变的认识、特征及临床处理[J].实用糖尿病杂志,2018,14(06):3-4.