陈根：黑色素细胞，为何会发生癌变？

文|陈根

黑色素瘤是一种恶性程度很高的皮肤恶性肿瘤，一旦扩散很难治愈。除早期手术切除外，长期缺乏特效疗法且预后差，曾一度被称为“癌王”。虽然靶向疗法、免疫疗法的问世，让黑色素瘤预后得到明显改善，但仍有很多患者无法受益。

在此前的研究中，黑色素瘤的产生通常被认为是健康细胞在分裂过程中发生了DNA复制随机错误；也有研究认为，黑色素瘤的突变可能由阳光驱动的的DNA化学改变所致。近日，美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的科学家们发现，影响黑色素细胞癌变的关键成分可能是细胞环境内的染色质修饰酶ATAD2蛋白。

ATAD2(ATPase familyAAA domain-containing protein2)基因，在一些肿瘤中参与调控染色质动力活性，基因组转录活性和细胞凋亡过程。其编码蛋白质具有两个结构域：AAA区域和溴区结构域(Bromodomain)。

AAA区域通常作为分子伴侣，执行装配、操作、分解蛋白复合物的功能；溴区结构域则参与基因转录调控、细胞周期调控、信号转导。因此，该基因能通过与染色体不同区域结合，激活与细胞胚胎发育相关的基因，促使癌症形成。

科学家们在进行GSAA通路分析后，发现在早期和中期黑色素细胞中，包括ATAD2、BPTF、BAZ1A、EZH2 在内的几种染色质修饰酶显著上调。此外，研究人员还发现染色质修饰酶ATAD2，在黑色素瘤患者中被放大或过度表达。

为了验证ATAD2在黑色素瘤形成过程中的关键作用，研究人员先将ATAD2在黑色素瘤斑马鱼模型中去除。结果显示，去除之后，黑色素细胞失去了癌变的能力；但添加之后，细胞重新获得了致癌能力。

接着，研究人员利用MSK和癌症基因组图谱提供的大量数据进行验证，发现ATAD2 激活的癌症患者生存率显著降低。这就表明，ATAD2确实在癌症基因组方面扮演着关键角色。

未来，希望黑色素瘤中对ATAD2蛋白的新发现，能为癌症治疗提供新的思路。目前，相关论文Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma已发表在学术期刊Science上。