MET异常NSCLC的基因异质性和免疫治疗的临床疗效
德国科隆大学医院的A. Kron博士等用二代DNA测序方法（AmpliSeq或GeneRead）检测了337例MET异常而且EGFR阴性IIIB/IV期NSCLC的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，并用荧光原位杂交（FISH）法检测了其中275例的MET扩增和RET/ROS1/ALK融合，用免疫组化（IHC）检测了其中227例的PD-L1表达。
※基因检测结果
MET 14 外显子跳跃突变59例（17.5%），其中19例伴随MET扩增。MET扩增在本研究中的阈值标准为MET/CEP7（MET拷贝数与7号染色体着丝粒数的比值）≥2.0或MET基因拷贝数（GCN）≥6。MET扩增278例（不包括MET突变组中的伴随MET扩增患者），根据MET基因拷贝数（GCN）不同分成三组：MET低水平扩增组（GCN<4）138例，MET中水平扩增组（GCN=4~5）24例，MET高水平扩增组则包括三类，MET/CEP7≥2.0而且GCN<6有31例，GCN=6~9有41例，GCN≥10有34例。
MET14外显子跳跃突变患者有共存基因突变的比例明显低于MET扩增患者，42.4% vs 87.1%，p<0.001。所有患者EGFR/ROS1/ ALK均为阴性。12例BRAF突变，其中2例V600E突变合并MET低水平扩增，其余10例均为Ⅱ类BRAF突变（详见前文《 BRAF 突变 NSCLC 的分子景观和可靶向的非 V600 驱动突变》 ）。最常见的共存突变基因为TP53（57.8%）、KRAS（30.9%）和KEAP1（15.1%），在MET扩增患者中的比例显著高于MET突变患者，分别为62.9% vs. 33.9%，36.7% vs. 3.9%和17.6% vs. 2.3%。
在MET 扩增患者中，随着扩增水平的增高，TP53 和KRAS 突变的共存比例随之降低，而KEAP1 突变反之，但大多数KEAP1 突变无功能性。
79例（34.8%）的患者PD_L1表达≥50%，MET突变和扩增之间没有显著性差异，不同扩增水平患者间也没有显著性差异。
※免疫治疗的临床疗效
随访时间34 个月，获得319 例患者的总生存期数据，其中MET 14 外显子跳跃突变56 例，中位总生存期12.0 月，MET 扩增263 例（30 例GCN ≥10 ，中位总生存期10.0 月；233 例GCN<10 ，中位总生存期4.0 月）。
120例患者接受了免疫治疗，其中MET 14外显子跳跃突变组22例，MET 扩增组98例。
MET 扩增组中，免疫治疗大多数为二线单药，相对没有接受免疫治疗的患者总生存期显著延长，GCN<10 ：19.0 月vs. 8.0 月，GCN ≥10 ：6.0 月vs. 4.0 月。
MET 14 外显子跳跃突变组中，接受免疫治疗的患者总生存期长于没有接受免疫治疗的患者，16.0 月vs. 10.0 月，但没有显著性差异。
没有发现PD_L1表达对免疫治疗疗效的显著影响。
※结果讨论
（1 ）本研究发现MET 14 外显子跳跃突变患者有共存基因突变的比例明显低于MET 扩增患者，进一步确认了它是真正的驱动基因。
（2 ）MET 14 外显子跳跃突变患者的肿瘤突变负荷（TMB ）较低，本研究的结果和其它研究一致，免疫治疗的获益可能性小。
（3 ）不论扩增水平高低，接受免疫治疗的MET 扩增患者的中位总生存期显著长于没有接受免疫治疗的患者。
原始文献：
DOI: 10.1016/j.jtho.2020.11.017