【有机】ACS Catal.：钴(III)催化非对映选择性和对映选择性三组分 C-H 官能化
以更加绿色、环保的方式将简单的底物转化为复杂的分子一直都是有机化学发展的动力。在这些反应当中，以催化碳氢键活化的方式构筑手性骨架近些年来取得了一些重要的进展。虽然目前的催化反应主要是依靠贵金属催化剂完成，但是近些年来，钴、镍和铁等廉价的3d金属也得到了人们的广泛关注。在目前报道的钴催化不对称碳氢活化领域，相比于铑催化剂，钴催化剂除了本身具备的廉价性之外，还展示了一些与铑催化剂不同的特点；甚至对于一些特定的反应，钴催化剂与铑催化剂相比有更好的选择性（Scheme 1）。
目前发展的钴催化不对称催化反应主要有两种模式。首先，Ackermann, Matsunaga, Yoshino, 和史炳锋课题组分别报道了手性酸和非手性五甲基环戊二烯钴催化体系催化的不对称碳氢活化官能团化（Scheme 1a）。例如，Ackermann和Matsunaga课题组报道了吲哚的对映选择性烷基化。此外，Yoshino和Matsunaga发展了硫酰胺的对映选择性碳氢键活化酰胺化反应。除了手性酸催化的反应模式之外，Nicolai Cramer课题组发展了基于联萘骨架的手性环戊二烯钴催化剂催化的不对称碳氢活化官能团化（Scheme 1b）。例如2019年，Cramer课题组报道了酰胺类化合物的碳氢活化、环化反应合成手性的二氢异喹啉酮类化合物。
多组分反应可以快速地实现复杂分子的合成，这符合可持续合成的追求。在过去的几十年里，对映选择性多组分反应取得了重大进展。虽然在多组分 C-H 官能化方面取得了进展，但催化 C-H 官能化在对映选择性多组分中的应用仍然研究较少。在多组分碳氢活化反应中，CpxRh(III)、钯和镍催化的三组分碳氢活化官能团化类型的反应取得了一些进展。此外，Ellman课题组发展了一系列钴催化的三组分碳氢活化官能团化反应。这些反应都为开展钴催化的不对称碳氢活化的研究提供了较好的基础。
最近，洛桑联邦理工学院的Nicolai Cramer课题组实现了钴催化的非对映选择性和对映选择性三组分C-H官能化，并利用该方法实现了复杂手性分子的合成。反应的以第一步是芳基吡唑的导向碳氢键活化；随后，烯酮2作为迈克尔受体发生选择性 1,4-加成得到钴烯醇化物；最后，此中间体和亲电试剂醛3发生aldol加成反应，得到具有两个手性中心的β-羟基酮（Scheme 1c）。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c03153）。
（来源：ACS Catal.）
首先，作者对反应条件进行了优化（Table 1）。对于手性酸加非手性钴的催化体系，反应结束之后并不能得到手性化合物（entry 1和2）。随后，作者对不同的手性钴催化剂进行了研究，最优的催化剂是含有环己基的手性Cp钴催化剂Co6，反应结束之后可以得到90%的ee值。有意思的是，对于手性铑催化剂Rh6，反应结束之后并不能得到三组分加成的产物。最后，作者又对溶剂等条件进行了优化，确定了最优的反应条件。
（来源：ACS Catal.）
在获得了最优的反应条件之后，作者对底物的适用范围进行了研究（Scheme 2和Scheme 3）。首先，作者研究了不同芳基取代的吡唑类底物的适用性，反应结束之后以中等的dr值和ee值得到目标化合物4。随后，作者对不同的烯酮2以及醛类3的底物适用性进行了研究，不同的芳基醛以及烷基醛也都可以得到目标化合物4。
（来源：ACS Catal.）
（来源：ACS Catal.）
总结：Nicolai Cramer课题组开发了一种具有高度非对映选择性和对映选择性的CpxCo(III)催化的三组分C-H活化转化，通过一步反应可形成两个 C-C 键和两个立体中心，直接得到β-羟基酮类化合物。此反应也体现了手性钴催化剂与手性铑催化剂的不同特点与不同的选择性调控。
论文信息：
Cobalt(III)-Catalyzed Diastereo- and Enantioselective Three-Component C−H Functionalization
Ana G. Herraiz and Nicolai Cramer*