iPSC技术成细胞疗法下一个前沿？通用型细胞药研发新锐定位差异化，管线或明年进临床 | 独家专访赛元生物
2021 年 6 月，发表在 Nature Reviews Drug Discovery 的一篇文章显示：截至 2021 年 4 月 16 日，全球有 1164 个在研的 CAR-T 疗法，与去年同期相比数量增长了 35%。中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，已有近 400 个 CAR-T 相关临床项目。
在 CAR-T 创造的 “抗癌传奇” 下，NK 细胞疗法和巨噬细胞疗法悄然而至。根据医药魔方 PharmaInvest 数据库，2021 年 H1 融资数据中，细胞疗法领域涉及融资 60 起，总金额超过 73 亿美元。其中，T 细胞疗法所占比例超一半，融资金额超 55 亿美元；其次是干细胞疗法（26%，超 18 亿美元）、 NK 细胞疗法（11%，超 5.7 亿美元）以及巨噬细胞疗法（5%，超 1.3 亿美元）。
“在全球，该领域逐步产生共识：未来要做通用型、成药性好的治疗产品，最好的途径可能还是 iPSC 来源，至于是哪种免疫细胞，我认为在不同的场景会有不同的应用。” 国内专注于 iPSC 衍生的先天性免疫细胞疗法公司赛元生物科技（杭州）有限公司（下称 “赛元生物”）的科学创始人张进教授告诉生辉。
张进是浙江大学医学院 PI 及浙江大学医学中心 / 良渚实验室核心 PI，曾在哈佛医学院工作期间师从前国际干细胞协会（ISSCR）主席 George Daley 教授，并曾担任美国安进公司的科学家，负责建立 iPSC 新药靶点发现平台。
图 | 张进教授（来源：受访人提供）
今年 8 月，美国上市公司 Fate Therapeutics（下称 “Fate”）率先公布了其 iPSC 衍生的 NK 细胞产品在 B 细胞淋巴瘤中显示出良好疗效。这个结果给现有的研发公司一颗定心丸。Fate 目前市值超过 58 亿美元。
在这之前，赛元生物刚刚完成数千万元的新一轮融资，在 9 月，其 GMP 车间落地杭州并正式启用。
“我们想做一些差异化的产品”
CAR-T 细胞疗法已经发展了超 30 年，制备工艺和开发流程较为成熟，临床试验表明，在严重的血癌中，缓解率高达 93%。截止目前已经有六款 CAR-T 细胞疗法获批上市。
然而，在血液肿瘤高缓解率的神话之下，CAR-T 在实体瘤中目前疗效有限，仍有神经毒性和细胞因子释放综合征等一些挑战需要攻克。
近期，以题为 “A comprehensive analysis of the fatal toxic effects associated with CD19 CAR-T cell therapy” 发表的文章中表示，CD19 CAR-T 相关疗法致死毒性导致的死亡率均为 5.4%。相比之下，免疫检查点疗法介于 0.36% 和 1.08% 之间。
更安全有效的细胞疗法成为趋势所在。在免疫细胞中，自然杀伤（NK）细胞能够比 T 细胞识别更广的靶细胞，且不会引起细胞因子释放综合症；巨噬细胞则对于实体瘤更容易浸润。以这两类免疫细胞为代表的疗法也成为业内研究的热点。
事实上，2015 年，张进就开始关注到诸如 Fate 之类的公司。彼时，尽管 NK 细胞疗法和 T 细胞疗法等早有公司布局，但以 iPSC 衍生的细胞疗法并不如现在这般受到认可。长期深耕在这一领域的张进认为，“以巨噬细胞为代表的先天性免疫细胞疗法本身就具有差异化，iPSC 来源差异化更强。”
2017 年，张进回国进入浙江大学，并随后创办了赛元生物。“从原始创新的角度，我们考虑做一些差异化的产品。”
根据张进的介绍，人诱导多能干细胞的成药性好、编辑效率高，容易做成标准化产品；其次，通用性好，可以进一步编辑降低免疫原性，分化为诸如 NK 细胞、巨噬细胞等细胞产品也不会有移植物抗宿主效应。
首款产品预计明年推向临床
2020 年，宾夕法尼亚大学的研究团队在 Nature Biotechnology 上发文，证实经过基因改造后表达 CAR 的巨噬细胞（CAR-M）可以在体外或小鼠模型中有效杀伤肿瘤细胞。
同一时期，张进团队及其浙大一院和药学院的合作者们在 Journal of Hematology & Oncology 上发表文章，首次报道了基于诱导多能干细胞 (iPSC) 分化的表达嵌合抗原受体的巨噬细胞 (CAR-iMac) 在肿瘤的免疫细胞治疗中的应用。
“我们的差异在于技术路线是完全不同的”，张进解释道，“前者来源于传统的原代细胞，面临着编辑效率低以及原代细胞扩增的问题。”
根据张进的介绍，赛元生物的 iPSC 衍生先天性免疫细胞技术路线克服了上述两个瓶颈，并且将通过核心知识产权授权加自主研发的方式将 CAR-iMac 不断实现技术迭代。
在以 iPSC 来源的 iNK 细胞疗法的布局上，张进称团队正在通过高分辨的细胞分化图谱，结合基因调控网络，AI 预测分析以及合成生物学的理念，理性设计更加高效的定向分化诱导体系以及遗传增强的 iNK 细胞。
图 | 赛元生物的 iPSC 衍生先天性免疫细胞技术平台体系（来源：受访人提供）
对于这两个方向的技术平台，张进表示，由于巨噬细胞和 NK 细胞自身特性不同，也将会在不同的应用场景发挥作用。如巨噬细胞容易浸润实体瘤，而 NK 细胞的通用性则更好。
据张进透露，据张进透漏，由 iPSC 能够分化得到高达 95% 的 iNK 和 iMac 细胞产品，已经获得了前期的临床前体外和体内数据，并根据早期研发成果，赛元生物设计了对应的产品，在融资后快速落实了符合 “B+A” 生产要求的 GMP 场地，招募了富有工业转化经验的团队核心成员，预计明年可以推向临床。
图 | 赛元 GMP 生产场地（来源：受访人提供）
在张进看来，“创新驱动的底层技术 + 差异化的产品线 + 高效团队执行力” 是赛元生物受到资本青睐的主要原因。
“底层创新让产品立于不败之地”
今年 3 月，宾夕法尼亚大学的 Carl June 与 Saar Gill 创办的 Carisma 宣布已在 I 期多中心临床试验中完成 CAR-M 疗法 CT-0508 的首例患者给药，这也是 CAR-M 疗法首次用于人体研究；9 月，Carisma 的第一个临床产品就获得了美国 FDA 授予的快速通道审评；同年 8 月，Fate 率先公布了其 iPSC 衍生的 NK 细胞产品在 B 细胞淋巴瘤中显示出出色的疗效。
在张进看来，要想获得国际领先优势，首先要从底层技术进行源源不断的创新，让产品立于不败之地；其次要充分结合中国的临床资源，和医生深入交流讨论，发挥互补优势。
此前，赛元生物和哈佛大学、麻省理工学院以及梅奥诊所的干细胞与合成生物学领域的实验室开展合作。张进表示，“合作主要包括两方面，首先，借助合成生物学的理念，开发新的细胞产品；其次，利用计算生物学、AI 等工具绘制高分辨的细胞分化图谱，以指导我们下一步如何分化和改进功能。”
作为一名科学家创业者，张进在基础研究上也产出颇多，自回国以来，已作为通讯作者发表数十篇文章。
就在近期，其浙大医学院的研究团队最新论文发表在 Nature Metabolism 上，该文章通过代谢组学、转录组学等手段描绘了早期胚胎发育和干细胞命运转变过程中的代谢重塑过程，以及关键代谢物 L-2 - 羟基戊二酸通过影响表观遗传修饰 H3K4me3 甲基化，参与调节早期胚胎发育和细胞命运的分子机制。
“我们也越来越认识到代谢对于细胞命运的重要作用，对免疫细胞进行代谢重编程可以提升其功能。” 张进称，“基础研究能够很好地支持赛元生物未来的产品发展。反过来，产品转化过程也可以反哺基础研究。”
目前，赛元生物正在进行新一轮融资，张进表示，本轮融资将会助力产品推向临床 I 期。“未来希望赛元生物的创新研发在全球具有很强的竞争力，产品发展成为国内头部，临床转化上和同行合作，能够做出安全有效的产品，最终使患者受益。”
参考资料：
https://www.labiotech.eu/in-depth/car-t-therapy-cancer-review/ 'We are on track for a watershed year for approvals of new regenerative medicine and advanced therap https://www.regmednet.com/lonza-2020-q3spotlight-human-induced-pluripotent-stem-cell-ipsc-based-therapies-manufacturing-challenges-and-enabling-current-and-emerging-applications/ Global Cell & Gene Therapy Sector on Pace for Annual Records in Product Approvals and Financings, Sa https://www.biopharma-reporter.com/Article/2021/09/01/We-are-on-track-for-a-watershed-year-for-approvals-of-new-regenerative-medicine-and-advanced-therapies https://www.nature.com/articles/d41586-021-02627-y https://www.nature.com/articles/d43747-021-00014-0 https://www.cytoviatx.com/ipsc-car-nk https://iivd.net/article-26450-1.htm https://www.prnewswire.com/news-releases/neukio-biotherapeutics-completed-its-40m-angel-round-financing-focusing-on-the-development-of-ipsc-car-nk-platform-and-assets-301343930.html https://www.cytoviatx.com/ipsc-car-nk
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