作为在最新版ACCP指南中更新的内容，咳嗽性哮喘的定义与既往指南中所针对的咳嗽变异性哮喘（CVA）有所不同。在10月25日的中华医学会呼吸病学2020年会暨第二十一次全国呼吸病学学术会议（以下简称CTS 2020）上，来自广州医科大学附属第一医院的赖克方教授为我们详细解析了新版ACCP咳嗽指南中关于成人和青少年哮喘性咳嗽及嗜酸细胞性支气管炎 （ NAEB ）的更新要点。在既往的指南中我们主要针对的是咳嗽变异性哮喘（CVA），即以咳嗽为唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但存在气道高反应性的患者，这个概念在1979的ACCP指南中被提出。而咳嗽性哮喘作为在最新的ACCP指南中提出的概念，包括了咳嗽变异性哮喘及咳嗽优势型哮喘，其中咳嗽优势型哮喘的患者会出现咳嗽伴轻度或一过性喘息、呼吸困难、胸闷症状，但以咳嗽为主要症状。而非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎（NAEB，简称EB）的定义较既往指南没有明显变化，即以慢性刺激性咳嗽为唯一症状，肺通气功能正常、无气道高反应性，痰嗜酸性粒细胞增高，对糖皮质激素治疗反应良好。
图1：慢性咳嗽病因分布
作为慢性咳嗽的常见病因，根据中国2015年的一项多中心研究显示，哮喘性咳嗽及EB在我国慢性咳嗽的常见病因中占到了近50%。那么，了解到了疾病现状就该谈谈治疗了。我们首先提出的第一个问题是：根据最新ACCP指南建议，无创性的气道炎症检查在成人及青少年哮喘性咳嗽评估中具有一定作用。存在嗜酸粒细胞性气道炎症提示对糖皮质激素有更好的治疗反应。（Grade 2B）
赖克方教授指出，这条建议首先肯定了无创性气道炎症的地位及呼出气一氧化氮检测的作用，但并未对检出的临界值提出明确的要求。一项纳入88例慢性咳嗽患者的双盲、随机、安慰剂对照研究，通过使用氟替卡松、500 mierog BID或等量安慰剂治疗14天，得出结果显示诱导痰嗜酸粒细胞、嗜酸粒细胞阳离子蛋白、FeNO值增高均可提示CVA患者对吸入糖皮质激素（ICS）的治疗反应性更好。表1：吸入皮质类固醇与安慰剂后咳嗽视觉模拟评分、无创炎症测试、痰细胞和介质的变化
接着看第二个问题。
最新指南建议，成人及青少年CVA患者应首选ICS治疗。
对于经ICS治疗后咳嗽不完全缓解的CVA患者，或喘息等症状缓解但咳嗽症状仍持续的典型哮喘患者，在重新评估并排除其他可能的致咳病因后，可升级ICS剂量或联合白三烯受体拮抗剂、β受体拮抗剂治疗。(Grade 2B)
赖克方教授指出，新版的指南中对于药物的推荐与过去有所不同，在旧版指南中对于经ICS治疗后咳嗽不完全缓解的CVA患者，或喘息等症状缓解但咳嗽症状仍持续的典型哮喘患者，推荐首选ICS联合β2受体阻滞剂，原因在于旧版指南中的对于哮喘患者的诊治主要聚焦在哮喘症状的缓解及肺功能改善、哮喘急性发作的情况，而并未以咳嗽作为终点指标进行观察。
表2：吸入倍氯米松二丙酸脂+沙丁胺醇（Group A）与安慰剂+沙丁胺醇（Group B）治疗疗效
一项纳入36例哮喘性咳嗽的研究中随机予以吸入倍氯米松二丙酸脂+沙丁胺醇（Group A）或安慰剂+沙丁胺醇（Group B），治疗四周。结果显示与安慰剂组相比，短期ICS可显著改善哮喘性咳嗽患者的咳嗽症状、气道高反应性及咳嗽敏感性（柠檬酸激发）。推荐意见1：最新指南建议，成人及青少年NAEB患者首选ICS治疗。（Grade 2B)
推荐意见2：最新指南建议，若成人及青少年NAEB患者经ICS治疗后咳嗽不完全缓解，在重新评估并排除其他的致咳病因后，可升级ICS剂量，或联合白三烯受体拮抗剂治疗。（Grade 2C）在一项纳入11例EB患者的研究中，患者均接受4周800 μg/d布地奈德 BID，结果显示在布地奈德治疗4周后，患者咳嗽敏感性（辣椒素激发）、咳嗽VAS及诱导痰Eos%均显著改善。
图2：吸入布地奈德前后，因辣椒素浓度引起2次和5次咳嗽的频次
图3：吸入布地奈德前后痰和鼻腔灌洗嗜酸性粒细胞计数而对于白三烯受体拮抗剂的治疗，另一项研究在对两组患者分别给予单用布地奈德、布地奈德+孟鲁司特治疗4周后发现，联合孟鲁司特治疗的患者咳嗽VAS及诱导痰Eos%下降更明显。
在赖克方教授团队2019年最新发表的一项研究中显示，使用ICS治疗4周，NAEB的复发率高达41.9%，但在使用ICS治疗16周后就可显著减少患者的复发率，由41.9%降至10.7%。但从图中可以看到，使用ICS治疗4周、8周、16周均能显著改善患者的咳嗽VAS评分及痰Eos%水平。
赖克方教授指出，有30%-40%的CVA可发展为典型哮喘，而吸入性激素治疗可以有效缓解CVA向典型哮喘发展，目前研究发现，气道反应性、痰嗜酸粒细胞水平等与其发展为CA相关，但目前关于CVA预后的样本量较小，仍需大样本研究。
根据赖克方教授团队2015年发布的一项关于EB预后的研究，在对141例患者进行了1-10年的随访后发现，EB患者复发率高达59.6%，且合并鼻炎和治疗后痰Eos%增高是复发的危险因素。但发展为轻度哮喘的EB患者仅5.7%，也未向慢性阻塞性肺疾病方向发展。由此可见，EB患者的预后较为良好。参考文献：
[1]Effect of inhaled corticosteroids on symptom severity and sputum mediator levels in chronic persistent cough.Chaudhuri, Rekha et al.Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 113, Issue 6, 1063 - 1070[2]Lai, K，Liu, B，Zhong, N. Will Nonasthmatic Eosinophilic Bronchitis Develop Into Chronic Airway Obstruction? Chest, 148(4), 887–894.[3]Managing Chronic Cough Due to Asthma and NAEB in Adults and Adolescents.Côté, AndreanneAltman, Kenneth W. et al. CHEST, Volume 158, Issue 1, 68 - 96[4]A Prospective, Multicenter Survey on Causes of Chronic Cough in China.Lai, Kefang et al.CHEST, Volume 143, Issue 3, 613 - 620[5]Di Franco, A., Dente, F. L., Paggiaro, P. L.. Effects of Inhaled Corticosteroids on Cough Threshold in Patients with Bronchial Asthma. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 14(1), 35–40.本文首发：医学界呼吸频道
讲课老师：赖克方教授
本文整理：辣酱
责任编辑：施小雅
