高飞 | 肝癌合并门静脉高压症介入治疗临床实践的进一步探讨
专家简介
高飞 教授
中山大学附属肿瘤医院
中山大学附属肿瘤医院微创介入科主任医师、博士生导师，中山大学肿瘤学博士、美国Rochester大学博士后、第一批广东省杰出青年医学人才。
治疗领域：擅长肝癌合并门静脉高压症微创介入治疗（尤其疑难门静脉高压症TIPS术）、实体肿瘤射频（微波）消融及粒子植入、复杂恶性梗阻性黄疸的胆道支架植入。
作为发起人与执行主席连续主办四届“南方TIPS论坛”。主张肝癌合并门静脉高压症的积极干预，以期改善患者生活质量与预后。以第一或通讯作者在《Radiology》、《Eur Radiol》等杂志发表SCI论文30余篇，并连续5年为《Eur Radiol》特约审稿人。主持国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金等十余项课题研究。获得首届国家名医高峰论坛“国之名医·青年新锐”、CCI2019中国介入新锐、2019年中国静脉介入新锐、Research Fellowship of URMC (USA) 、2015年全国优秀青年介入医师研究奖二等奖。兼任中国医师协会介入医师分会青年副主任委员、中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会秘书长&常委&青年副主任委员兼粒子分会秘书长、中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会青年副主任委员、广东省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会青年主任委员；广东省医学会介入医学分会青年副主任委员等。
本期话题
肝癌合并门静脉高压症介入治疗临床实践
进一步探讨
高飞 邱振康 左孟轩 严湖政 陈曦
大咖访谈
原发性肝癌较其他脏器肿瘤更为特殊和复杂，肝脏功能与肿瘤状况是影响患者生存同等重要的两大因素。这是因为肝癌患者往往合并肝炎、肝硬化背景，部分患者因肝硬化不断加重而继发门静脉高压症，出现不同程度的侧支循环开放、脾肿大和脾功能亢进、腹水以及肝功能减退等，在一定程度上延误肿瘤治疗、影响患者预后。门静脉高压症已被公认为为影响肝癌患者生存的独立预后因素[1-3]。
众所周知，介入治疗已成为肝癌以及门静脉高压症国内外各大指南推荐的主要治疗手段之一。笔者在2018年《中华介入放射学电子版》及2019年《Journal of Interventional Radiology》分别对“肝癌合并门静脉高压症的介入全程管理模式”做了较为系统的阐述，提出了“三纵三横”模式[4,5]。
此模式可在一定程度上提高肝癌合并门静脉高压症全程管理的效率。中山大学附属肿瘤医院是国内最大规模研究经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugularintrahepatic portosystem shunt, TIPS）在肝癌合并门静脉高压症临床应用的大型专科医院之一，近年来积累了较为丰富的临床及科研经验，现将临床实践做以下进一步探讨。
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系统化、规范化、全程化治疗肝癌患者合并的门静脉高压症
1.理清门静脉高压合并症处理对于肝癌患者预后的重要意义，对相关门静脉高压合并症做到系统化治疗
长期以来，多数观点对于肝癌及其合并门静脉高压症的治疗过于分离，甚至认为两者风马牛不相及、哪个重治哪个。这在一定程度上弱化了门静脉高压症的处理在肝癌患者全程管理中的重要意义，影响了肝癌患者的预后。
以传统的肝癌外科切除为例，2015年Berzigotti等[6]通过系统回顾和Meta分析研究显示：对代偿期肝硬化的肝癌患者采用外科切除，若合并临床显著性门静脉高压，术后肝功能失代偿的发生率以及3年、5年死亡率显著增加。同样，以经典的介入术式——经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）为例，笔者13年前的研究就发现：对于合并门静脉高压、脾功能亢进的中期肝癌患者，未处理门静脉高压、脾亢的单纯TACE治疗，因患者对化疗栓塞耐受较差、治疗间隔相对延长，其肿瘤治疗效果显著劣于针对脾亢的部分性脾动脉栓塞术（partial splenicembolization，PSE）联合TACE治疗[7]。
因此，门静脉高压合并症的处理对肝癌治疗具有重要的意义，需要穿插于肝癌的整个治疗过程中。系统规划、整体分析，根据各期肝癌不同的治疗目标对合并的门静脉高压症有目的、有步骤的及时干预，以更好地配合肿瘤治疗、取得更优的疗效。
2. 规范依据门静脉高压治疗相关指南
对于肝癌患者门静脉高压合并症的处理，应严格依据门静脉高压治疗相关指南，如美国肝病研究学会（American Association forthe Study of Liver Diseases，AASLD）指南、欧洲Baveno共识等[8,9]。
对患者做好门静脉高压风险分层及个体化管理，确保治疗规范化。需要特别说明的是，以往观点认为肝癌患者不适宜行TIPS术，实际上是对相关指南的一种误读。根据“AASLD实践指南：TIPS在门静脉高压管理中的作用”，仅将肿瘤位于分流道上的情形列为TIPS治疗的相对禁忌证，对于肿瘤没有位于分流道上并且具有曲张血管出血二级预防、顽固性腹水等情况，仍为TIPS治疗的适应证[6]。
同时还需要跟进指南更新，部分肝癌患者若合并严重门静脉高压、上消化道出血，Child-Pugh A级经药物和内镜治疗失败的急性出血可行挽救性TIPS；对于急性食管静脉曲张（EV）、胃食管静脉曲张Ⅰ型（GOV1）、胃食管静脉曲张Ⅱ型（GOV2）、孤立性胃静脉曲张Ⅰ型（IGV1）等类型急性出血，初次药物联合内镜治疗后存在治疗失败高危因素（Child-Pugh C级<14分或Child-Pugh B级合并活动性出血），可于72h内行早期TIPS（24h内为最佳时机）[10,11]。
总而言之，对于肝癌合并门静脉高压症患者，应该严格掌握适应证、禁忌证，与时俱进，才能做到治疗规范化、有的放矢。
3. 充分解读BCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer）分期系统和门静脉高压处理的意义、对各期合并门静脉高压症的肝癌患者做到全程化管理
BCLC分期系统非常强调是否合并门静脉高压，特别是对于早期肝癌，门静脉压力升高与否直接影响着治疗策略的选择。根据BCLC分期系统治疗推荐，A期患者如果合并门静脉高压或胆红素升高并出现相关症状，推荐选用消融（或移植）而非外科切除的方法[12]。一般来讲，肝癌分期越早，对合并门静脉高压的干预越应积极。A期患者往往有较好的肝功能储备，因此对于门静脉高压症的处理应积极出手，力求通过门静脉高压干预有效配合肿瘤根治。
B期患者的治疗目标为降低门静脉高压并发症、尽可能延长患者生存期。需要引起重视的是，B期患者反复的化疗栓塞可导致肝硬化及门静脉高压加重，患者复查时除了评价肿瘤疗效外，也应对其门静脉高压状况充分评估，做到未雨绸缪。考虑到分流术后门静脉血流重新分布达到稳态之前对于肝脏功能的短期影响，对于B期肝癌合并食道胃底曲张静脉破裂急性出血的患者，行急诊TIPS术时不建议同期进行TACE。
对于曲张静脉破裂出血二级预防、顽固性腹水以及其他适应证的择期TIPS患者，同期行TACE须特别慎重，建议间隔一段时间、待肝功能恢复后进行。我们团队的一项关于TIPS对于TACE影响的系统性回顾和meta分析显示：TIPS短期内增加了TACE相关肝脏毒性以及肝衰风险[13]（Figure 1）。
Fig. 1. TIPS短期内增加TACE相关肝脏毒性（上）以及肝衰风险（下）
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C期患者的治疗目标为降低门静脉高压并发症、改善患者生活质量，尽可能使患者获得系统治疗的机会。这里，笔者在业界最早提出了“癌栓相关性门脉高压”及“BCLC C期症状性门脉高压”两个概念[4,5]。
症状性门脉高压是C期患者中预后最差的一部分，中位生存期仅有2.8个月[14]。这是因为相当比例的C期患者最终死于门脉癌栓堵塞导致的门静脉高压合并症，如严重的上消化道出血、顽固性腹水以及肝功能衰竭等，而非肿瘤广泛转移。这也与肝脏作为消化代谢核心的器官特点密切相关。因此对于有严重门脉高压症状的C期患者，笔者主张尝试进行门脉高压症的有效干预，以期降低并发症、改善患者生活质量。
其次，TIPS在改善患者门静脉高压症状基础上仍可能通过联合靶向或/及免疫治疗改善生存，为C期症状性门脉高压患者提供进一步系统治疗的机会。我们团队最近的一项关于C期肝癌症状性门脉高压TIPS联合靶向治疗的队列研究发现，TIPS联合靶向治疗组（Group A）较对照组(未行TIPS治疗组，Group B)可以显著改善该类患者中位生存（7.6 ± 1.5 vs. 4.5 ± 0.9 个月, Hazard ratios [HR] = 0.325; 95% CI: 0.215, 0.492; P <0.001; Figure 2）。当然，对于合并严重动门脉瘘的患者，首先需要充分栓塞瘘道。
Fig. 2. TIPS联合靶向治疗BCLC C期症状性门脉高压患者策略（左）以及显著延长该类患者生存（右）
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对于部分D期患者，特别是因为顽固性腹水导致Child-Pugh C级者（Child-Pugh评分10分），如肿瘤较小（特别是≤3cm），可积极进行TIPS治疗以消除或减轻腹水，争取降期以获得治疗肿瘤的机会。我们团队最近的一项关于肝癌合并顽固性腹水介入治疗的回顾性研究发现，对于合并顽固性腹水的肝癌患者，TIPS可以通过有效减低腹水，在一定程度上改善肝功能来提高患者生存期。顽固性腹水改善后的微创介入治疗也起到了重要作用，入组的68例TIPS联合介入/系统治疗患者中位OS达到8.7个月[15]。（Figure 3-5）
Fig. 3. 肝癌合并顽固性腹水TIPS治疗策略
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Fig. 4. TIPS术前、术后肝功能Child-Pugh分级/评分（a, b）及变化（c, d）对生存的影响
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Fig. 5. TIPS术后腹水变化（a）、对TIPS反应（b）、合并癌栓与否（c）、肿瘤数目（d）、联合治疗与否（e）以及分期（f）对生存的影响
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因此，肝癌合并门静脉高压症患者的治疗既要依据肝癌相关诊疗指南（如BCLC分期系统、NCCN指南等），又要参考门脉高压治疗相关指南（如AASLD指南、Baveno共识等），努力实现两者的充分贴合、灵活运用。
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循序渐进、视门静脉高压症的临床症状采用“三阶梯”原则
1.第一“阶梯”：PSE
PSE通过脾动脉的分支栓塞使得部分脾脏液化坏死以缓解脾亢症状、减少脾静脉回流、降低门静脉压力[16,17]。对于脾亢引起的血细胞尤其血小板计数下降，PSE具有微创及快速的疗效和优势[7]。
BCLC A期拟行消融治疗的患者若因脾亢引起的血小板计数低于50×109/L，经皮穿刺的出血风险较大，可于消融术前先行PSE术以改善脾亢症状、提高血小板计数，待血小板升至50×109/L以上时再行消融治疗。BCLC B期拟行TACE治疗的患者若因脾亢引起血细胞计数较低时，患者对常规TACE治疗耐受较差，可先进行或联合PSE以减少TACE中化疗药物产生的骨髓抑制、增加患者对TACE的耐受性。肝癌合并脾亢的患者对PSE联合TACE治疗具有较好的耐受性，其治疗间隔相对缩短、肿瘤治疗效果优于单一TACE治疗[7]。
另外，PSE对于缓解左侧门脉高压所引起的上消化出血亦有一定的疗效[18,19]。当然，PSE降低门静脉压力的力度仍有一定的局限性，对于合并腹水以及门静脉血栓的患者应慎重考虑。
2.第二“阶梯”：栓塞曲张破裂静脉
术式包括经皮经肝曲张静脉栓塞术（percutaneoustranshepatic variceal embolization，PTVE）和经静脉球囊闭塞逆行栓塞术（balloon-occludedretrograde transvenous obliteration，BRTO）。PTVE及BRTO对预防、治疗门静脉高压所引发的曲张静脉破裂出血具有确切的疗效。PTVE操作相对简易，通过经皮穿刺肝内门静脉分支进而导管进入门静脉侧支曲张静脉完成栓塞，对于BCLC各期肝癌合并门静脉高压所致上消化道出血具有较快的止血作用。其缺点为不能够降低门静脉压力、易继发其他侧支静脉破裂出血，短期效果明确、长期效果欠佳，往往需要联合PSE取得进一步的疗效[20,21]。并且对于较大的侧支血管其栓塞效果欠佳。
BRTO对于有粗大胃肾分流的患者优势明显，对于治疗和预防胃静脉曲张破裂出血以及难治性肝性脑病（特别是因为粗大自体分流静脉所致）具有显著的优势[22,23]。其通过球囊隔离，栓塞及止血效果优于PTVE，长期效果更佳。其缺点为栓塞后门静脉压力升高、易出现其他门静脉高压症表现，如腹水增加等[24-26]。单纯从止血及预防出血角度，对于BCLC各期肝癌合并曲张静脉破裂出血，PTVE及BRTO可在一定程度上起到降低并发症、改善生活质量、提高肿瘤治疗耐受等作用。
3.第三“阶梯”：TIPS
当肿瘤没有位于分流道上且可控的情况下，只要严格把握TIPS治疗的适应证，TIPS对于肿瘤治疗可起到很好的辅助作用，显著提高了患者对于肿瘤治疗的耐受性。原则为越是早期的肿瘤，只要充分具备TIPS适应证，建议尽早行TIPS术。对于BCLC分期为A期的患者，力求有效配合肿瘤根治。对于BCLC B期患者，治疗目标为降低门静脉高压并发症、尽可能延长患者生存期。对于BCLC C期症状性门静脉高压患者，在发生严重曲张血管破裂出血或经药物及内镜治疗失败后，或出现顽固性腹水时，可尝试行TIPS术，待门静脉高压症状控制后尽早联合靶向/免疫治疗，以期获得肿瘤系统治疗机会、提高患者生存。
BCLC C期患者行TIPS时仍须谨慎，应充分评估因门静脉堵塞所致的技术上的难度，充分做好医患沟通；同时对患者肝功能做好充分的评估、减少因门静脉癌栓加之分流导致肝功能失代偿的发生率。对于部分BCLC D期患者，特别是因为顽固性腹水导致Child-Pugh C级（Child-Pugh评分10分），如肿瘤较小（≤3cm），可积极进行TIPS治疗消除或减轻腹水、争取获得治疗肿瘤的机会。
综上所述
临床医师需要明确肝癌并发门静脉高压症复杂的病理、病生过程，两者的治疗不能完全分割、独立，忽视门脉高压处理、反复的介入治疗往往导致肝硬化及门脉高压加重，甚至出现肝功能失代偿以及致命的并发症，失去进一步肿瘤治疗的机会。
肝癌合并门静脉高压症的治疗虽然复杂，但只要仔细梳理并系统化、规范化、全程化，落实好全程管理模式思路，复杂问题便会简单化，问题也会迎刃而解。
（参考文献略）