BRGSF小鼠在基因治疗中的优势

自2017年来，基因治疗领域处于政策倾斜、资本关注，同时科学界十分看好的风口期。无论是专注于某一款或几款基因治疗产品研发类的公司，还是为基因治疗产品研发提供CRO或CDMO服务类的公司，近几年都取得了快速的发展。

在基因治疗发展的历程中，由于出现过受试患者接受基因治疗后引发强烈免疫反应而死亡的案例（如1999年第一例死亡病例——美国OTC缺乏症患者Jesse，注射含正常基因片段的腺病毒引发严重免疫反应，出现多器官衰竭而死亡），目前在基因治疗产品的研发及上市申报过程，对于其安全性的评价十分重视。另外，基因疗法的治疗思路是针对致病基因进行替换、编辑或抑制，从而治疗基因缺陷而带来的疾病，因此相比于传统药物的研发，基因治疗产品的作用机制更加清晰明确，且在研发的初期便已确认，因此在临床前的研发阶段，相比于基因治疗的有效性评估，其安全性评估更受到研究者和监管部门的关注。

目前基因治疗的风险包括严重免疫反应（如细胞因子风暴）、神经毒性、插入突变（致瘤性），其中严重免疫反应是最为常见、且短期内可能威胁患者生命的不良反应。为了减少基因治疗过程中严重免疫反应的发生，目前主要有两种策略，一种为在病毒载体的选择、设计、构建上尽量降低其免疫原性，但这种方式可能会牺牲一部分产品的有效性；另一种策略为与其他药物（如抗体类药物）联用，从而降低不良反应发生率和严重程度。

BRGSF小鼠是技术成熟、免疫缺陷程度最大的一种免疫缺陷小鼠，相比于目前常见的N*G小鼠，BRGSF小鼠的免疫细胞中不仅淋系细胞完全缺失，其髓系细胞（如巨噬细胞）功能也严重缺失，因此其用于肿瘤CDX、PDX模型建立的效果更为优秀，适合抗肿瘤药物的药理和药效学研究。

而在基因治疗领域，BRGSF小鼠同样具有其独特的优势。例如在目前热门的CAR-T治疗领域，与N*G小鼠NOD背景（补体C5-/-）不同的是，BRGSF小鼠为BALB/c背景，其补体级联反应是保留的，体内存在补体依赖性细胞毒性（CDC）机制，因此我们可研发或寻找利用CDC机制来消除治疗结束后残留的CAR-T细胞的药物，从而降低CAR-T治疗的毒副作用。

另外，BRGSF小鼠非常适合用于人源免疫系统的重建（HIS），即BRGSF-HIS模型。相比于其他的HIS模型小鼠，BRGSF-HIS具有3大优势：

1）可促进人的髓系细胞的发育；

2）HIS后具有长生存期（＞1year）；

3）重建后的各免疫组分亚群更完整，比例更接近于人。可以说，BRGSF-HIS是目前最为接近人免疫系统的小鼠模型了。

而前面提到，基因治疗最常见的不良反应为严重免疫系统反应，如果在基因治疗产品上临床试验之前，能在免疫系统人源化的小鼠体内先进行试验观察，便可进一步降低严重免疫反应如细胞因子风暴而导致的不良反应甚至死亡情况的发生。在过去，有研究者采用野生型小鼠或免疫系统人源化程度较低的小鼠模型进行此类安全性验证，验证结果与临床结果相差较远，效果不甚理想。而BRGSF-HIS小鼠的人源化程度很高，我们的研究也证实其对人源抗原具有快速且显著的免疫反应，这就为验证基因治疗安全性评价提供了有力的工具，且BRGSF-HIS模型的存活时间长（其他人源化模型＜4months），非常适合需要长效观察的研究。最后，对于人体免疫系统相关疾病的基因疗法的效果评价，BRGSF-HIS也是最佳选择之一。