专题笔谈 | 甲状腺癌术后复发再手术中甲状旁腺和神经保护
通信作者：廖泉教授
花苏榕教授
【引用本文】花苏榕，廖 泉. 甲状腺癌术后复发再手术中甲状旁腺和神经保护[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(8):871-874.
甲状腺癌术后复发再手术中
甲状旁腺和神经保护
花苏榕，廖 泉
中国实用外科杂志,2021,41(8):871-874
甲状腺癌是一种十分常见的恶性肿瘤，其病理类型大多数为分化型甲状腺癌，经规范化治疗，预后较好，但仍有部分病人复发，且长期随访，可有高达30%以上的复发或转移率。因此，再次手术是甲状腺外科医师不可避免的问题，甚至在未来一段时间会成为一个临床常见情况。再次手术，尤其是Ⅵ区淋巴结复发的再次手术，往往有较高的手术难度和风险，需要谨慎地选择手术时机和入路，术中应用神经监测与传统显露技术相结合以保护喉返神经，运用传统识别和保护手法，选择性应用纳米炭、甲状旁腺素试纸、近红外自体荧光显像等技术以保护甲状旁腺功能。
基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.31971069）
作者单位：中国医学科学院北京协和医院基本外科，北京 100730
通信作者：廖泉，E-mail：lqpumc@126.com
广义上因复发所致的再次手术包括在新区域和（或）前次手术的旧区域复发而进行的手术。在前次手术未涉及的新区域进行手术（新发的侧方淋巴结转移，前次未处理的对侧腺叶等），由于没有前次手术所带来的瘢痕、粘连和解剖改变，基本可以参照初次手术的规范和经验进行操作。而前次手术已处理过的区域的复发，尤其是Ⅵ区淋巴结复发的手术，由于粘连和解剖改变，往往有较高的手术难度和风险。本文将重点针对旧区域复发的情况进行阐述。
1 甲状腺癌术后复发的国内外现状
国外文献报道的甲状腺癌术后复发率在3%～39%之间［3-8］，不同分期、不同随诊时长的研究结论差异较大。一项对319例甲状腺乳头状癌病人（T1-T2N0M0）的随访研究结果显示，5年总体复发率约为3%，其中33.2%的病人携带BRAF突变，这部分病人的复发率为8%，而BRAF阴性的复发率仅为1%［3］。一项对231例甲状腺微小乳头状癌病人进行了中位随访时间为12年的研究结果显示，最终共15例（6.5%）病人复发，包括5例局部复发（均为腺叶切除术后对侧复发）, 13例淋巴结转移以及2例肺转移［4］。另一项纳入611例甲状腺微小乳头状癌病人的研究结果显示，在术后平均2.8年的随访时间内，6.2%的病人出现复发，且放射性碘治疗并不能降低多灶肿瘤或存在阳性淋巴结病人的复发率［5］。一项纳入299例原发肿瘤直径≤1.5 cm的甲状腺乳头状癌病人的回顾性研究显示，14.4%的病人在平均45个月的随访期内复发［6］。Crepeau等［7］对218例不同人种和种族的甲状腺癌术后病人进行了＞3年的随访，复发率在16.7%~17.6%，并未发现复发率与人种或种族相关。Hollenbeak等［8］对美国SEER数据库（Surveillance Epidemiology and End Results Medicare-linked database）中1995—2007年间2883例65岁以上的分化型甲状腺癌病人数据进行分析，发现术后复发率高达39%。 国内也有类似的回顾性研究，但尚缺乏大宗、长期的随访数据发表。厦门大学附属第一医院回顾性分析250例甲状腺癌病人的随诊资料，中位随诊时间为36个月，结果显示术后总体复发率为12%，术后1、2、3年的复发率分别为3.2%、6.0%和10.4%［9］。以上研究结果提示甲状腺癌术后复发的普遍性可能被低估了。
2 重视初次手术的规范性
我国的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》［10］中，明确建议甲状腺癌的手术方式为全(近全)甲状腺切除术和甲状腺腺叶切除 峡部切除术，同时在有效保护喉返神经和甲状旁腺的前提下应行病灶同侧中央区淋巴结清扫［11］。但在我国一些医院尚存在如甲状腺癌次全切除术、甲状腺包块摘除术、肿大淋巴结摘除术等各种不规范的术式，以至病灶残留。加强培训，重视初次手术的规范性对降低非必要的再次手术至关重要。对于无法避免的一些再次手术，若初次手术规范，也将大大降低再次手术的难度和风险。 对于术前或术中评估为高复发风险的病人，尤其是Ⅵ区高复发风险的病人（男性、肿瘤侵出包膜、腺体外浸润、癌结节、大量淋巴结转移等）［1, 12］，应考虑预防性甲状旁腺自体移植。Ⅵ区淋巴结清扫是甲状旁腺损伤的重要危险因素，初次手术中掌握术中甲状旁腺保护技术（熟悉其解剖及血供特点，准确识别，精细操作）对预防术后甲状旁腺功能低下有重要的临床意义。术中需要判断保留的甲状旁腺活力，对血运不良的甲状旁腺应在病理学检查结果证实后进行自体移植［13］。然而，在再次手术中，甲状旁腺的辨识和保护显得尤为困难，易损伤初次手术中原位保留的甲状旁腺，尤其是下极甲状旁腺。文献报道的再次手术中甲状旁腺损伤发生率高达20%［1, 14］，故对于Ⅵ区高复发风险病人，应考虑预防性甲状旁腺自体移植，并在手术记录中记载，为可能的再次手术降低风险。
3 再次手术的时机和入路
通常认为再次手术的时机在首次术后1周以内，或6个月以后［1］。李智勇等［15］总结316例甲状腺二次手术病人临床资料，发现两次手术间隔时间≤6个月病人的喉返神经损伤发生率显著高于间隔时间＞6个月者（9.3% vs. 2.8%，P<0.05）。因前次手术造成的炎症及水肿仍未完全消退而导致术中显露不清或出血较多是早期再次手术发生并发症的重要原因。两次手术间隔时间越长，组织炎症及水肿消退越彻底，手术操作相对较容易。考虑到大多数分化性甲状腺癌即使复发，其生物学行为总体恶性度不高，进展不快，在选择手术时机方面应重视神经和甲状旁腺的功能保护，综合考虑肿瘤根治和远期的生活质量。对于一些进展相对缓慢的复发病例，适当延迟手术可以更好地保护功能，整体上使病人获益。 在入路选择上，考虑到颈部的切口美观需要，再次手术多经原手术切口，或者适当延长原切口进入。但在完成皮瓣分离后，若继续沿前次手术入路前进，则容易由于粘连和解剖层次不清而发生误损伤［16］。此时宜寻找前次手术未涉及的路径（例如前次手术从颈中线入路，则本次从颈前肌外侧入路），从一个相对正常且清晰的层次进入，寻找解剖标志，向存在粘连的区域逐渐前进［14］。尤其是在进入前次手术处理过的Ⅵ区时，要注意可能发生的解剖关系紊乱，避免意外的神经损伤。这种情况下病灶（通常是残余甲状腺或淋巴结）与胸骨甲状肌等往往形成致密粘连而难以分离，可将病灶与粘连的肌肉一并切除，不必强行保留胸骨甲状肌。
4 再次手术中的神经保护
对于高危病例，术中神经监测对保护喉返神经功能有重要作用［17］。Bai等［18］通过Meta分析发现，术中使用神经监测组的喉返神经损伤发生率明显低于常规显露组（2.4%vs. 8.9%，P<0.05）。再次手术中喉返神经显露困难，其损伤风险明显升高，属于易损伤的极高危情况。上海交通大学医学院附属瑞金医院回顾性分析163例甲状腺术后再手术病人临床资料，甲状腺乳头状癌首次手术未行Ⅵ区淋巴结清扫或Ⅵ区淋巴结清扫不彻底复发病人术后喉返神经暂时性和永久性麻痹发生率分别为14.81％和3.70％［19］。一项纳入16篇文献共计2336例甲状腺再次手术病人的Meta分析结果显示：术中神经监测组喉返神经永久性和暂时性损伤发生率、喉返神经显露时间、手术时间及术后引流量均明显低于常规显露组［20］。因此，大多数专家都建议在再次手术中常规应用喉返神经监测技术［21］。 术中喉返神经监测技术的应用与传统常规显露喉返神经相结合，可以最大程度地避免喉返神经的损伤。可先应用3mA电流刺激探针初步确定喉返神经所在区域，然后耐心解剖，并通过逐渐减小刺激电流强度，逐步缩小探查范围乃至最终确认喉返神经。在遇到出血的情况下不要急于盲目止血，尤其不要盲目大块缝扎或大范围应用能量器械，甲状腺术中Ⅵ区的出血大都可以通过压迫的方法控制，急于盲目止血是神经损伤的重要原因。
5 再次手术中的甲状旁腺保护
甲状旁腺功能对病人的远期生活质量至关重要［22］。我国先后发布了2015年版《甲状腺手术中甲状旁腺保护专家共识》和《甲状腺围手术期甲状旁腺功能保护指南（2018版）》，以指导临床实践。在Ⅵ区的再次手术中，甲状旁腺的辨识非常困难，易损伤或切除初次手术中原位保留的甲状旁腺。术中务必仔细分辨，在保证手术治疗的肿瘤学效果基础上，尽可能原位保留甲状旁腺及其血运，并在切除的Ⅵ区淋巴结及甲状腺标本中认真寻找可能的甲状旁腺。近年来，一些新技术的出现可以帮助外科医生术中识别、定位甲状旁腺，乃至判断甲状旁腺的血运情况。 5.1 纳米炭 已有文献报道纳米炭混悬液在甲状腺癌手术中保护甲状旁腺的价值。一项纳入26篇研究共2291例病人的Meta分析结果显示，应用纳米炭的试验组与对照组相比，甲状旁腺误切率（OR=0.24，P<0.001）、术后甲状旁腺功能减退发病率（OR=0.38，P<0.001）和术后低钙血症发病率（OR=0.40，P<0.001）均显著降低［23］。在再次手术中，若有较大体积残余甲状腺的情况下，仍可考虑应用纳米炭负显影技术辅助寻找并保护甲状旁腺。
5.2 甲状旁腺素（PTH）试纸 传统方法应用术中快速冰冻切片病理学检查确认甲状旁腺，需要牺牲一定量的甲状旁腺组织，费时较长，且受限于所在医院的病理科条件。PTH试纸可在术中高效、快速判别甲状旁腺，从而争取甲状旁腺的原位保留；即使无法原位保留，亦能快速移植，提高组织存活率。文献报道PTH试纸法判断甲状旁腺真阳性率(敏感度)为97.4%，假阴性率(漏诊率)为2.63%，准确率为98.3%［24］。再次手术中，如有条件可考虑应用PTH试纸协助寻找甲状旁腺。
5.3 近红外自体荧光显像 由于甲状旁腺具有近红外光刺激下产生自体荧光的特点，近年来相关显像技术也开始应用于临床。其优点是可以实时观察、识别和定位甲状旁腺，已有文献报道近红外自体荧光显像可以提高甲状旁腺的检出率，降低甲状旁腺的误切率［25-26］。在再次手术中，该技术的应用价值仍待探讨。
寻找到甲状旁腺只是其功能保护的第一步，更加困难的是评估其血运情况。甲状腺癌再次手术的病人本身即属于高复发风险病人，为了保护甲状旁腺的长期功能，并应对可能的下次手术，可适当放宽自体移植的指征，不强求原位保留。
总之，随着近年来甲状腺癌发病率和手术量的快速增加，不久的将来或将迎来甲状腺癌再次手术的高峰。目前尚缺乏高质量的临床研究来解答再次手术中的相关问题。再次手术难度大，风险高，并发症发生率高，建议由经验丰富的甲状腺外科团队施行再次手术，并在术中综合运用各种技术保护喉返神经及甲状旁腺。
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（2021-06-24收稿）