【前沿】脑转移：靶向 VS 靶向联合放疗，哪个好？结果出人意料！

2021年8月26日，《胸腔肿瘤学杂志》发表了一项多机构回顾性分析，旨在比较单独接受具有中枢神经系统（CNS）渗透性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗或联合放疗（RT）治疗新发或进展性颅内转移的EGFR或ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。

脑转移包括脑实质转移和软脑膜转移。NSCLC患者发生脑转移后其生活质量明显降低，自然生存期仅为1~2个月，传统的手术、立体定向放疗（SRS）和全脑放疗（WBRT）的生存期也只有3~6个月。

肺腺癌的功能性驱动基因的突变率约为60%，其中EGFR突变、EML4-ALK融合最为常见。

鉴于酪氨酸激酶抑制剂相对分子质量小，脂溶性好，可明显改善脑内客观缓解率（ORR），显著延长NSCLC脑转移患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），因此建议诊断的同时进行EGFR、ALK基因检测，有条件可行ROS1、BRAF、HER2、RET及c-MET等基因检测。

在传统治疗上，针对驱动突变NSCLC患者CNS的治疗采用酪氨酸激酶抑制剂和颅内放疗。然而，下一代CNS渗透TKIs是否可以在没有预先进行放疗的情况下单独使用，目前尚不清楚。

临床数据

这项研究回顾性收集了三家学术机构的数据。比较了EGFR和ALK阳性队列的两个治疗组：CNS渗透性TKI单药 VS TKI联合颅内放疗。

结果变量包括进展时间、颅内进展时间和治疗失败时间，从开始CNS渗透性TKI 治疗的日期开始测量。

在2014年3月至2020年1月期间，共有147例患者在开始使用CNS渗透TKI时出现新的或进展中的CNS转移。其中包括94例EGFR突变，52例ALK重排患者，以及1例两者均有。

根据治疗组和突变情况，患者的人群特征如下：EGFR组和ALK组的中位随访时间分别为16.8个月和27.8个月。与这些突变的已知人口统计学模式一致，两组患者都相对年轻（EGFR的中位年龄为59岁；ALK的中位年龄为52岁）；大多数人从不吸烟（75%）；91%的患者在开始使用CNS渗透TKI时ECOG评分为0-1。

尽管没有显著差异，但在EGFR队列中，与接受TKI治疗联合放疗的患者相比，单独接受TKI治疗的患者在出现时的脑转移更少（p=0.173），而在ALK队列中，接受TKI 联合放疗的患者在发病时脑转移灶更少（p=0.143）。

与单独接受TKI治疗的患者相比，接受TKI治疗联合放疗的EGFR队列患者有更高比例的脑转移症状（12% VS 50%）。而且接受TKI治疗联合放疗的EGFR队列患者在TKI开始之前接受类固醇治疗的频率更高（15.4% VS 48%）。

简而言之，在接受放疗的患者中，更大的转移灶、神经系统症状和接受类固醇治疗更为常见。

研究数据显示，接受CNS渗透性TKI与接受TKI治疗联合放疗组之间的任何研究结果均无显著差异，包括：

进展时间：EGFR队列为8.5个月 VS 6.9 个月，p=0.13；ALK队列为11.4个月 VS 13.4 个月，p=0.98；

颅内进展时间：EGFR队列为14.8个月 VS 20.5个月，p=0.51；ALK队列为18.1个月 VS 21.8个月，p=0.65；

治疗失败时间：EGFR队列为13.8个月 VS 8.6个月，p=0.26；ALK队列为13.5个月 VS 23.2个月，p=0.95。

图注：CNS渗透性TKI与TKI治疗联合放疗治疗新发或进展性颅内转移的EGFR或ALK阳性NSCLC患者的比较数据

结论

据了解，这是迄今为止最大的一项研究，显示了EGFR突变或ALK重排NSCLC患者单独接受CNS渗透性TKI治疗与TKI联合颅内放疗治疗新发或进展性CNS转移的相似结果。

总之，对于EGFR或ALK阳性的脑转移NSCLC患者，该研究提供了安全使用下一代CNS渗透性 TKI疗法而不用进行前期放疗的初步证据。

而且，这些结果提供了初步的建议，奥希替尼、艾乐替尼和其他类似的CNS渗透性抑制剂的颅内活性可能使部分患者延迟局部放疗。

考虑到本研究中队列间在中枢神经系统病变的大小、症状和需要类固醇方面的基线差异，未来的分析应旨在评估前期放疗是否对具有较高中枢神经系统疾病因素的亚群患者有益处。

肺癌十五基因包含：egfr、alk、braf、kras、met、mek、ret、ros1、pick3ca、tp53、her2、ntrk、fgfr1、bim、ugt1ka*28等肺癌最常见的靶点，这些靶点大部分有获批药物或在研药物可供选择或参考。

参考来源：

https://www.jto.org/article

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