首次研究RNA标签在阿尔茨海默病中的作用

了解 tau 蛋白在阿尔茨海默病 (AD) 中的作用已经导致了诊断它的新方法以及目前正在临床试验中治疗它的药物的开发。

《EurekAlert!》官网8月27日消息

微管相关蛋白 tau (MAPT) 的错误折叠和聚集是 AD 的核心特征。当神经元生病时，它们会表现出特征性的变化，例如由错误折叠的 tau 蛋白组成的神经原纤维缠结的积累。tau 的积累与 AD 患者的认知能力下降密切相关。

然而，神经原纤维缠结只是 AD 病理学的一部分，科学家们一直在努力了解神经细胞损伤如何导致神经原纤维缠结，了解这一点对于开发治疗 AD 的最佳药物和诊断方法很重要。现在，波士顿大学医学院 (Boston University School of Medicine ，BUSM) 的研究人员发现了一种新型的分子病理学，可以在 AD 患者的神经细胞中积累。

这些发现在线发表在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

研究于2021年8月27日发表在《Molecular Cell》（最新影响因子：17.97）杂志上

“我们发现，随着受损神经细胞积累错误折叠的 tau 蛋白，它们会在 RNA 上贴上标签，RNA 是编码蛋白质的遗传物质。称为 N6-甲基腺苷 (m6A) 的标记 RNA 的量在疾病过程中增加了约四倍，”通讯作者、医学博士、BUSM 药理学和实验治疗学教授 Benjamin Wolozin 解释说。

Wolozin 和他的团队进一步表明，抑制 RNA 标记途径可以防止与错误折叠 tau 积累相关的神经细胞损伤（神经变性）。这一重要结果提出了阻断 RNA 标记途径可能提供一种治疗 AD 的新方法的可能性。

Wolozin 和他的研究人员随后继续研究为什么这些 RNA 标签会随着疾病而积累。该小组使用光遗传学（将光敏蛋白质的基因引入特定类型的脑细胞，以便使用光信号精确监测和控制它们的活动）结合蛋白质分析发现错误折叠的 tau 特异性结合具有这些标签的 RNA 和这是在另一种称为 HNRNPA2B1 的 RNA 结合蛋白的帮助下完成的（它也与一种称为肌萎缩侧索硬化症的脑退化有关）。

Benjamin Wolozin 博士

Wolozin 表明错误折叠的 tau 或 HNRNPA2B1 的结合是整个复合物发挥生物学作用所必需的；从基因上降低任一物种都会阻止神经变性，并减少累积的标记 RNA 的数量。该团队假设这种复合物旨在对伤害做出反应，但在 AD 中，这种反应变得过度活跃、持续，因此是有害的。

“这项工作开辟了一条新途径，研究人员可以用它来探索 AD 的过程，并在此过程中可能开发出治疗这种疾病的新方法，”他补充道。

创立于1848年的波士顿大学医学院

参考文献

Source：Boston University School of Medicine

First study to investigate the role of RNA tags in Alzheimer’s disease

Reference：

Lulu Jiang，Weiwei Lin，Cheng Zhang, et al.Interaction of tau with HNRNPA2B1 and N6-methyladenosine RNA mediates the progression of tauopathy, Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.07.038