HER2 ADC创新浪潮！科伦、荣昌、复星...竞技特长几何？
据悉，在今年即将召开的ESMO上，DS-8201与T-DM1头对头的DESTINY-Breast03研究成果将以“最新突破摘要”（LBA，Late-breaking Abstract）形式重磅亮相，这一数据被认为是本次大会最重要、最具轰动性的研究成果。
我国HER2 ADC药物的竞争趋于激烈，继T-DM1获批上市后，6月9日，荣昌生物的注射用维迪西妥单抗（RC48）获NMPA批准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。除了荣昌生物外，浙江医药、科伦药业、嘉和生物、复星医药等亦深耕于此，未来，HER2 ADC竞争格局如何，本文将一探究竟。
（一）T-DM1：国内首个上市的ADC药物
Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，T-DM1）是一款HER2 ADC药物，于2013年获FDA批准上市，先后获批HER2阳性转移性乳腺癌和接受新辅助治疗后残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。2020年1月，T-DM1获NMPA批准上市，适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
在结构的设计上，T-DM1采用曲妥珠单抗，细胞毒药物采用了微管蛋白抑制剂DM1，连接子采用MCC Linker。T-DM1作为早期的ADC药物，其结构设计存在不足，在payload的选择上，DM1毒性有限，不及同为微管蛋白抑制剂的MMAE和MMAF，纵观上市的ADC药物，仅T-DM1采取了DM1作为Payload；此外，由于采用不可裂解的linker，尽管稳定性提升，但不具有旁观者效应（Bystander Effect）。
从作用机制上，T-DM1可与细胞膜表面HER2受体的第Ⅳ亚区结合，内吞后并经溶酶体降解后，在细胞质中释放细胞毒素DM1，破坏细胞的微管蛋白，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。此外，T-DM1经细胞膜内吞后，进入胞内体，部分T-DM1与FcRn结合，经过FcRn介导的再循环被排出膜外，提升药物半衰期。
图：T-DM1作用机制
数据来源：Roche
上市以来，凭借乳腺癌广泛的患者群体和独特的治疗机制，T-DM1全球销售额持续攀升，2020年全球销售额17.45亿瑞士法郎，接近20亿美元，同比增长25%。但在国内市场，T-DM1的销售额难言乐观，根据wind医药库，T-DM1在2020年样本医院销售额仅1665万元，一方面，T-DM1售价较高，即使考虑赠药计划，年治疗费用依然高达26万元；另一方面，适应症较窄且偏，适应症中新辅助化疗限制了患者数量。
（二）维迪西妥单抗：首个上市的国产ADC药物
维迪西妥单抗（RC48）是荣昌生物自主研发的HER2 ADC药物，2021年6月9日，维迪西妥单抗获NMPA批准上市，适应症为至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。8月26日，CDE官网公示，维迪西妥单抗的新适应症上市申请拟纳入优先审评，用于既往接受过系统化疗且HER2表达为免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。这标志着维迪西妥单抗有望加速迎来第二个适应症的获批。
从结构上分析，维迪西妥单抗的mAb采用Disitamab，EC50值为6.4pM，较曲妥珠单抗亲和力更强，临床达标剂量更低；Payload采用MMAE，毒性较高，可更好地阻断微管蛋白聚合；采用可裂解linker，可通过旁观者效应实现相邻肿瘤细胞的杀伤。
图：维迪西妥单抗分子结构
数据来源：荣昌生物
T-DM1的胃癌适应症已经折戟，维迪西妥单抗为晚期胃癌患者提供新的治疗手段。根据维迪西妥单抗胃癌地Ⅱ期临床研究，维迪西妥单抗三线治疗胃癌ORR达24.4%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月。此外，针对经过二线及以上系统化疗的尿路上皮癌患者，维迪西妥单抗治疗显示出良好的疗效和生存获益，ORR达50%，OS达14.2个月，mPFS达5.1个月。
（三）DS-8201：亮眼数据技惊四座
Enhertu（DS-8201）是HER2 ADC领域的杰作，由第一三共和阿斯利康联合研发。DS-8201创造了许多奇迹，可谓凭借一己之力改变了ADC领域许多旧观念。最值得一提的是，DS-8201的DAR高达8，即每个抗体分子偶联8个细胞毒药物，这打破了DAR应控制在2-4的传统设计理念。高DAR搭配中等毒性Payload的组合，不仅可以更好发挥抗肿瘤作用，而且脱靶毒性有望降低。
DNA拓扑异构酶抑制剂的选择兼顾安全性和疗效。在payload的选择上，DS-8201采用了DNA拓扑异构酶抑制剂DXd，DXd活性是伊立替康的10倍，与传统微管蛋白抑制剂相比，DNA拓扑异构酶抑制剂优势较多，包括毒性较小，半衰期较短，不易在体内发生蓄积；靶标数量较少，在ADC药物携带相同数量弹头进入细胞的情况下，DNA抑制剂能发挥更好的杀伤作用等。
图：DS-8201结构
2019年，DS-8201获FDA批准HER2阳性乳腺癌适应症。实验数据表明，在184例接受推荐剂量的患者中，IRC评估的ORR达60.9%，其中，CR达6%，PR达54.9%，DoR达14.8个月。安全性方面，DS-8201存在中性粒细胞计数下降、贫血、间质性肺炎等AE。总的来说，DS-8201治疗HER2阳性乳腺癌的数据显著优于T-DM1，但间质性肺炎的不良事件在临床使用时值得关注。
2020年，DS-8201再次斩获HER2阳性胃癌适应症，且数据极其亮眼。DESTINY-Gastric01试验显示，DS-8201三线治疗HER2阳性胃癌ORR达40.5%，CR达7.9%，PR达11.3，DoR达11.3个月。凭借这一数据，DS-8201从强者之林脱颖而出，至今尚无上市药物足以与之匹敌，当然，间质性肺炎适应症同样值得警惕。
（四）ARX788：非天然氨基定点偶联技术
ARX788国内开发及商业化权益归属浙江医药子公司新码生物，引自美国ADC药物龙头企业AMBRX。ARX788由曲妥珠单抗与AS269偶联而成，AS269属于Auristatins类毒素，毒性较强。5月18日，ARX788乳腺癌适应症纳入突破性治疗品种，8月10日，ARX788胃癌Ⅱ/Ⅲ期临床试验完成首例入组。
ARX788最核心的技术在于非天然氨基酸定点偶联技术，可生成DAR为2的ADC药物，提升药物的均一性。定点偶联是相对于随机偶联的概念，由于每个抗体均拥有数个或更多的氨基酸位点，因此毒素药物的连接难以控制，DAR的提高削弱了药物均一性，定点偶联的设计通常引入两个特殊氨基酸位点，更有效地控制抗体与毒素药物的连接。
Ambrx非天然氨基酸技术路线分为三步：第一步在体外合成符合成药需求的天然氨基酸，第二步在合成酶的作用下，天然氨基酸与特殊tRNA连接，运送到核糖体中，第三步tRNA识别特殊密码子，精确将天然氨基酸插入到多肽链的特定部位。
图：非天然氨基酸定点偶联技术示意图
（五）A166：赖氨酸定点偶联技术
A166由科伦药业控股子公司科伦博泰研发，是第三代靶向HER2的抗体偶联药物，通过蛋白酶可裂解Linker将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至HER2抗体（曲妥珠单抗）。
在2021年ASCO上，科伦药业公布A166地Ⅰ期临床研究结果，有效剂量4.8和6.0mg/kg下，36例可评估疗效的HER2阳性乳腺癌患者的ORR分别为59.1%（13/22）和71.4（10/14）；4例可评估疗效的HER2低表达乳腺癌患者结果为1例PR，2例SD和1例PD。中位PFS未达到，4.8mg/kg剂量组中1例患者接受A166治疗已经超过19个月。安全性方面，A166整体良好可控，但存在眼部不良事件。对于眼毒性，经对症治疗后，均可恢复。
（六）总结
受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，HER2 ADC已成为国内ADC领域竞争最激烈的领域之一，荣昌生物、浙江医药、科伦药业、嘉和生物、复星医药等均在此布局。除了HER2 ADC外，百济神州的ZW49 是一款HER2×HER2 ADC，可同时结合HER2的两个非重叠表位，有望提升药物的靶向性。但HER2 ADC药物的研发并非一帆风顺，百奥泰的BAT8001已经折戟，未来，布局HER2 ADC的相关企业一方面需要与时间赛跑，加速研发抢先上市；另一方面采取差异化路径，多适应症布局，在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等适应症上多点突破。