Cell重磅证据：胰腺癌患者活2年还是10年，肿瘤中的细菌或是决定因素！
胰腺癌被称为“癌症之王”，目前仍是人类最致命的恶性肿瘤之一。胰腺导管腺癌是最常见的一种胰腺癌，大多数患者在确诊时都处于晚期，仅9%的人能存活5年。患早期胰腺导管腺癌的病人即便可通过手术切除肿瘤，但复发率极高，中位生存期为24-30个月。
对于为何一小部分胰腺导管腺癌患者可长期存活（≥5年），科学家们曾试图从基因组层面来解释，但一直未发现确凿的证据。
8月8日，发表在Cell杂志上的一篇论文中[1]，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队首次证实，患者肿瘤中刺激或抑制免疫反应的微生物群与其生存期密切相关。移植来自胰腺癌长期存活者的粪便微生物群可通过改变小鼠肿瘤上的细菌促进免疫反应，从而抑制肿瘤生长。
领导该研究的Florencia McAllister博士说：“虽然已有大量研究表明，肠道微生物的组成和多样性能够影响免疫疗法的疗效，但很少有研究关注肿瘤中的细菌是如何影响患者预后和生存的。我们已经知道，胰腺肿瘤上有细菌存在，那么，这些细菌是否对癌症有影响呢？”
为了回答这一问题，McAllister及其同事首先分析了来自两个独立队列的胰腺癌长期存活者（LTS）与短期存活者（STS）肿瘤中的细菌DNA。在MD Anderson队列中，长期存活者(22例患者)的中位生存期为10年，短期存活者(21例患者)的中位生存期为1.6年。在Johns Hopkins队列中，15例患者的总生存期大于10年，10例患者的生存期小于5年。
利用16S rRNA基因测序，研究小组发现，与短期存活者相比，长期存活者肿瘤中细菌种类的多样性要多得多，且这类人群具有相对更丰富的假黄单胞菌（Pseudoxanthomonas）、糖多孢菌（Saccharropolyspora）和链霉菌（Streptomyces）。利用该多样性指标对MD Anderson的患者进行划分显示，肿瘤中细菌种类多样性高的患者中位生存期达9.66年，而多样性低的患者中位生存期仅为1.66年。此外，研究证实，肿瘤中细菌多样性对生存的影响独立于其它因素，如患者先前接受的疗法、BMI、抗生素使用等。
接着，通过免疫组织化学分析，McAllister等发现，在两个队列的长期存活者的肿瘤中，T细胞（包括杀伤性CD8+T细胞）的密度更高，这与之前的研究所发现的“长期存活者免疫反应更为活跃”一致。进一步的研究显示，肿瘤中的免疫细胞浸润与微生物群多样性之间有很强的相关性：免疫细胞浸润以及T细胞激活与在长期存活者肿瘤上发现的3种富集的细菌类型有关。
既然肿瘤微生物群与抗癌免疫反应之间存在明显的关联，那么，改变肿瘤微生物群能帮助对抗癌症吗？
该研究中，McAllister及其团队尝试通过调节肠道微生物群来间接改变肿瘤微生物群。首先，他们比较了3例接受手术治疗的患者的肠道、肿瘤以及邻近组织中的细菌，并发现，肠道微生物群约占肿瘤微生物群的25%，但正常的肿瘤邻近组织中不含肠道微生物群，这表明，肠道细菌可在胰腺肿瘤中定植。
接着，研究人员将来自晚期胰腺癌患者的粪便微生物群移植到小鼠体内，并发现，被移植的粪便微生物约占小鼠最终肿瘤微生物群的5%，且整个肿瘤微生物群的70%已被移植改变。这些结果表明，粪便微生物群移植完全可以改变肿瘤微生物群的细菌组成。
最后，McAllister等将来自晚期胰腺癌患者、治疗后存活5年以上无疾病迹象的患者以及健康对照的粪便移植到了小鼠体内。结果显示，与接受长期生存者或健康对照粪便微生物群移植的小鼠相比，接受晚期癌症患者粪菌移植的小鼠肿瘤要大得多。免疫分析显示，与其它两组小鼠相比，接受长期生存者粪便微生物群移植的小鼠CD8阳性T细胞的数量和活化程度显著更高。此外，接受晚期癌症患者粪菌移植的小鼠中，抑制免疫反应的调节性T细胞和骨髓来源的抑制性细胞数量增多。
为了评估粪便微生物群移植起作用是否依赖于免疫系统，科学家们还进行了一个验证实验：他们删除了一组接受胰腺癌长期生存者粪便微生物群移植的小鼠中的T细胞，结果显示，这一操作完全阻断了粪菌移植的抗肿瘤效果。
Florencia McAllister博士（图片来源：MD安德森癌症中心）
总结来说，McAllister表示，粪菌移植实验的结果表明，通过调节肿瘤免疫微环境有望改善胰腺癌的治疗；此外，肿瘤中细菌的多样性也可能被用于预测患者的生存期。据悉，基于该研究的相关临床试验已获资助，期待粪菌移植在抗癌领域开花结果。
小结
相关论文：
[1] Erick Riquelme et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell（2019）.
参考资料：
1# Bacteria on tumors influences immune response and survival of patients with pancreatic cancer
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NKG2A | GARP | CD22 | 628个靶点 | LIF | CDK2 |
WWP1 | VCAM1 | CA19-9 | Flower | CD24 |
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