【独家】脂肪酶抑制剂类减肥药奥利司他有效性与安全性再实证

“过年胖三斤”是许多中国人在春节期间“推杯换盏”、“纵情美食”之后不得不面临的问题，因此，除了要迅速进入工作状态，减肥也被很多上班族摆上了日程。众所周知的是，奥利司他是目前国内唯一获官方认可的减肥药，其良好的安全性与有效性已在大量的临床试验中得到了充分的验证。

些许令人遗憾的是，上述临床试验大多以欧美地区的超重与肥胖者为作为受试者，仅有史轶蘩等在《中华内分泌代谢杂志》上发表的两项随机、双盲、对照临床试验考察并确证了奥利司他对中国超重与肥胖者的安全性与有效性，但上述两项研究均未考察奥利司他对体内脂肪的影响，而且研究时长均为24周。与奥利司他相关的其他国内研究大多为观察性研究，从而降低了其证明效力。

近日，Advanced Therapies杂志2019年第36卷第1期所刊登的两项在日本开展的临床试验进一步证实奥利司他对东亚地区超重与肥胖者的安全性与有效性的同时，还证实了奥利司他能显著改善其体内脂肪蓄积状态，从而为奥利司他的临床应用再添新证。

所述的两项日本临床试验均由日本大正制药资助，并登记于日本药物情报中心。其中，登记号JapicCTI-184005的随机双盲安慰剂对照临床试验纳入了200名内脏脂肪过度蓄积且未并发休庭性疾病的日本超重/肥胖者（男性腰围≥85cm，女性腰围≥90cm，两者相当于内脏脂肪面积≥100 cm2）。观察12周后分别在坚持低热量膳食与适度运动的基础上添加奥利司他60 mg tid或安慰剂治疗。治疗24周后的主要有效性结果如下表所示。

该项试验中最常见的不良反应包括油性斑点与便性排气，均由奥利司他的作用机制所致，而且大部分不良反应均呈轻度。

另一项登记号为JapicCTI-184004的52周开放标签、单组、非对照试验同样以体内脂肪过度蓄积的日本超重与肥胖者作为研究对象，在低热量膳食与适度运动的基础上添加奥利司他60 mg tid连续治疗52周后，受试者体内脂肪、腰围与体重相对于基线的下降率分别为− 21.52% ± 1.89%、− 4.89% ± 0.45%与− 5.36% ± 0.56%，而且在整个治疗过程中上述参数均保持持续下降的趋势。52周临床试验中观察到的奥利司他不良反应与24周临床试验相似，均为由奥利司他作用机制所致的油性斑点与带便的排气，所述不良反应均呈轻度与可逆性，而且无受试者因为不良反应而中止治疗。

【扩展解析】

1. 新型减肥药在日本

一般认为，日本是一个受肥胖危害相对较轻的国度，因此上述两项临床均以22.0 kg/m2<BMI<35 kg/m2作为受试者的纳入标准。虽然大正制药早在2009年就与葛兰素史克达成了奥利司他的合作开发协议，但其在日本的新药申报工作一直未有进展。尽管此次在Advanced Therapies 杂志上发表了相关的临床试验结果，但大正制药的官方网站未就是否启动奥利司他的申报工作予以表态。

2013年9月，日本厚生劳动省批准了武田药品工业株式会社与Norgine制药合作开发的另一种脂肪酶抑制剂类减肥药Cetilistat，但由于减重效果差强人意（减重约2%）而一直未能纳入医保，因此未在日本上市。2018年7月，武田公司宣布终止与Norgine公司的合作，从而使cetilistat在日本上市的希望最终化为泡影。

就FDA近年批准的其他几种口服减肥药而言，相关公司均未披露涉及日本的申报、转让与上市动态。

2. 奥利司他的整体有效性

（1）减重效果

葛兰素史克的奥利司他官方网站指出，在控制饮食与适度运动的基础上添加奥利司他60 mg tid治疗，能比单纯的控制饮食与适度运动多减1半的体重。Bray发表于Lancet 杂志2016年第87卷第10031期的一篇综述将奥利司他的减重效果评定为“中度”（modest），具体的，根据FDA说明书，奥利司他120 mg tid组与安慰剂组受试者体重相对于基线的下降率分别为-6.1%与-2.6%。

Sahebkar A等人发表于Pharmacol Res. 杂志2017年第122卷的一项纳入33项随机对照临床试验荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，奥利司他能显著降低超重/肥胖者的体重，其加权平均差（下文简称WMD）为-2.12 kg，p<0.001。

（2）改善血脂代谢水平

多项临床试验证实，奥利司他能显著改善超重/肥胖者的血脂代谢水平。综合的，Sahebkar A等人发表于Pharmacol Res. 杂志2017年第122卷的一项纳入33项随机对照临床试验荟萃分析结果显示，奥利司他与安慰剂改善血脂参数水平的效果的WMD分别为：-0.30mmol/L(总胆固醇，p<0.001)、-0.27mmol/L(LDL-胆固醇，p<0.001)、-0.034mmol/L(HDL-胆固醇，p <0.001)与-0.09mmol/L(甘油三酯，p <0.001)，但奥利司他对脂蛋白（a）无显著的影响。

值得注意的是，多项试验（如Erdmann et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jun 1;19(11):1173-9.）均证实，奥利司他的降脂效果独立于其减重效果。

（3）降压作用

多项临床试验证实，奥利司他能显著降低超重/肥胖者的舒张压与收缩压。综合的，Sahebkar A等人发表于J Am Soc Hypertens. 杂志2018年第12卷第2期的一篇纳入27项随机对照试验的荟萃分析结果显示，奥利司他与安慰剂相比降低收缩压与舒张压的效果的WMD分别为-1.15 mmHg（95% CI: -2.11，-0.19）与-1.07 mmHg（95% CI: -1.69，-0.45）。

（4）改善血糖代谢水平的作用

多项临床试验证实，奥利司他能显著改善合并有2型糖尿病的超重/肥胖者的血糖代谢水平。综合的，Aldekhail NM等人发表于Obes Rev.杂志2015年第16卷第12期的一篇纳入了12项随机对照试验的荟萃分析结果显示，奥利司他与安慰剂降低受试者HbA1c与空腹血糖的效果的WMD分别为-6.12 mmol/mol (95% CI: -10.3~-1.9 mmol/mol，P < 0.004) 与-1.16 mmol/L(95% CI: -1.4~-0.8 mmol/L，P < 0.001)。

（5）改善肥胖相关性血液生化指标的作用

多项临床试验证实，奥利司他能显著改善脂联素等肥胖相关性血液生化指标。综合的，Derosa G等人发表于Br J Clin Pharmacol. 杂志2016年第81卷第5期的一篇纳入了12项随机、对照临床试验的荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，奥利司他能显著升高受试者的脂联素水平(WMD=19.18%, 95% CI: 5.80, 32.57，p = 0.005)，并显著降低受试者的瘦素水平 (WMD=-13.24%, 95% CI: -20.69, -5.78，p = 0.001)与C-端反应性蛋白(WMD: -11.52%, 95% CI: -16.55, -6.49，p < 0.001)。

（6）对特殊并发症人群的有效性

2型糖尿病、血脂异常与高血压是超重/肥胖较为常见的并发症，因此大量的奥利司他临床试验均纳入了相当数量的合并有上述并发症的超重/肥胖者作为受试者。

①多囊性卵巢综合征（PCOS）

Graff SK等人发表于Int J Clin Pract. 杂志2016年第70卷第6期的一篇纳入9项临床试验（包括3项前瞻性的非随机化试验与6项随机化试验）结果证实，奥利司他与干甲双胍对PCOS患者的BMI、HOMA、睾酮水平与胰岛素有着相似的积极作用，其WMD依次为-0.65% (95% CI: -2.03~0.73)、-3.60% (95% CI: -16.99~9.78)、-2.08%(95% CI: -13.08 ~8.93)与-5.51% (95% CI: -22.27~11.26)。

最近的，我国首都医科大学的研究人员发表于Arch Gynecol Obstet. 杂志 2018 年第297卷第6期的一项随机对照试验结果证实，在达英-35(炔雌醇环丙孕酮片)的基础分别添加奥利司他（DO组）、二甲双胍（DM组）与奥利司他+二甲双胍（DOM组）以及单独采用达英35治疗（D组）均可显著改善PCOS患者的血清睾酮、性激素结合球蛋白（SHBG）与浪子雄激素指数（SHBG）。除了D组以外其他各组的硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）与雄烯二酮水平均有显著降低，仅有DOM组的游离睾酮（FT）水平可见显著降低。DO组与DOM组的的体脂量与体脂率可见显著降低。

中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组编写的《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》（2018年版）推荐将奥利司他用于PCOS患者的体重控制。

②非酒精性脂肪肝

我国徐州医科大学的研究人员发表于Biomed Rep.杂志2018年第9卷第1期的一篇纳入了3项随机对照临床试验与4项单组试验的荟萃分析结果显示，奥利司他能显著改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的丙氨酸转氨酶（标准平均差[下文简称SMD]=-1.41; P=0.01）、天冬氨酸转氨酶(SMD=-2.06; P=0.0005)、γ-谷氨酶转肽酶（SMD=-1.91; P=0.05）、血糖（平均差[下文简称MD]=-0.51; P=0.01）、甘油三酯(MD=-0.93; P=0.01)、HOMA-IR (MD=-1.05; P=0.04)与BMI(MD=-1.97; P=0.02)，但对肝纤维化得分于显著的改善效果 (SMD=-0.14; P=0.71)。虽然亚组分析结果显示，奥利司他对NASH患者无显著的改善效果，但作者表示奥利司他可用作改善肝脏损伤的备选方案之一。

中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组与中国医师协会脂肪性肝病专家委员会联合编写的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》推荐BMI≥30 kg/m2的成人和BMI≥27 kg/m2伴有高血压病、T2DM、血脂紊乱等合并症的成人可以考虑应用奥利司他等药物减肥。

3.奥利司他整体安全性特征

虽然奥利司他因为会引起油性斑点、带便的排气等“令人尴尬”的消化道不良反应而为人所诟病，但上述不良反应均由奥利司他抑制脂肪酶活性而抑制脂肪吸收的作用机制所致，而且大多呈轻至中度，并可自行消失或缓解。由于奥利司他口服后吸收量极低（≤2%），因此对循环系统、神经系统均无显著的不良作用，因此Bray等人在其综述中将其描述为“最安全”（safest）减肥药之一。

奥利司他另一个经常被媒体所诟病的安全性缺陷在于其肝损伤风险。美国FDA与欧盟EMA先后于2010年5月年与2012年2月就奥利司他（包括120mg与60mg）用药过程中所发生的肝损伤病例进行了通告与评估，其报告的肝损伤发生率分别≤13/4000万与≤30/5300万。

FDA与EMA均指出，鉴于奥利司他用药期间的肝损伤发病率极低，再考虑到以下因素，无法确认肝损伤的发生与奥利司他之间存在有因果关系。

报道有严重肝脏损伤的部分患者所使用的其他药物或存在的其他障碍亦可导致严重肝脏损伤的发病。

 即使不使用任何药物，也会在没有明显病因的情况下出现严重肝脏损伤。

 无法从作用机制上对此不良反应进行解释。

2011年3月，原中国CFDA以FDA的通告为依据，发布了关于奥利司他的安全性通告，并采用了FDA通告的结论，认为奥利司他与肝损伤之间无因果关系，而且指出中国未发现奥利司他用药期间发生肝损伤的病例。

自2011年以后，即再未见奥利司他用药期间发生肝损伤的报告。

结束语

2009~2010年间，曾经风靡一时的芬氟拉明与西布曲明因为安全性问题而在便于撤市，使奥利司他一度成为全球范围内唯一的减肥药。虽然FDA自2012年以来陆续批准了氯卡色林、芬特明/托吡酯复方、安非他酮/纳曲酮复方与利拉鲁肽等多种新型的减肥药，但其市场表现均差强人意。此外，FDA新批准的口服减肥药中仅有氯卡色林在中国的注册申报工作略有突破-原研方与多家国内企业获得了临床试验许可，但仅有康缘华威医药有限公司一家公示了临床试验的信息，因此，很长的一段时间内，奥利司他都会保持其一枝独秀的地位。

奥利司他是由罗氏制药于上个世纪90年代末推出的一款脂肪酶抑制剂类减肥药，1998年，奥利司他率先在新西兰上市，次年被FDA批准为处方药，商品名Xenical，后于2007年2月正式被FDA改为非处方药，商品名Alli。奥利司他上市后为原研方罗氏公司带来了巨大的商业回报，第二年就实现了6亿美元的全球销售额，2007年的销售额达20亿美元，而全球累计销售额则超过了50亿美元。

然而2008年以后，由于罗氏公司战略调整，以及仿制药的冲击，奥利司他的全球销售额开始下滑，而罗氏公司则慢慢退出奥利司他市场。目前，国内的奥利司他市场则主要由重庆植恩、鲁南制药、中山万汉等公司所瓜分。

新闻来源：药智网