降糖药二甲双胍，对风湿病的作用究竟“神”在哪里？

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众所周知，目前治疗风湿病的经典药物是非甾体抗炎药、传统合成改善病情抗风湿药、生物制剂等，但是越来越多的研究发现了一些非风湿领域的经典用药，对风湿病竟也有好处。其中就有大家非常熟悉的降糖药二甲双胍。

降糖、“抗”癌、减慢衰老......

二甲双胍自20世纪20年代在山羊豆碱的提取物中被发现以来，数十年来一直用于治疗糖尿病，目前是治疗2型糖尿病的一线口服治疗药物。关于二甲双胍分子机制的相关研究多有报道，最重要的分子机制是通过激活AMP活化的蛋白激酶（AMPK）[1]，调节下游蛋白的活性及功能。

近年来二甲双胍的“老药新用”引起许多学者的关注，一些回顾性研究包括流行病学研究荟萃分析表明，二甲双胍可以使很多癌症患者受益；Nature对二甲双胍在癌症方面的作用机理进行了报导，认为与抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶密切相关。发表在2013年，Cell杂志上的一项研究显示，二甲双胍通过模拟节食效应，减慢了衰老过程。美国糖尿病预防计划（DPP）研究小组的一项研究显示，在非盲研究7年-8年的时间里，接受二甲双胍治疗的患者，体重平均减轻3.1千克。

二甲双胍种种“神作用”，让世人一度惊叹，到底还有什么是它做不到的！那么，二甲双胍对风湿病是否也有一定好处？

二甲双胍对风湿病的作用研究如火如荼

在全球范围内，自身免疫性疾病的患病率和发病率逐年升高，随着疾病诊治手段的不断更新，自身免疫性疾病的治疗效果在全球范围内得到提升。尽管越来越多的证据显示，该类疾病与遗传和环境等因素相关，但迄今为止，对于自身免疫性疾病的病理机制以及相关药物的药理机制尚未完全明确。同时，新的药物与治疗方案有待探索，以改善此类疾病的治疗效果。而二甲双胍在几种风湿性疾病治疗中的潜在应用值得关注。

1、类风湿关节炎（RA）：二甲双胍可以通过调节Th17、调节性T细胞（Treg）细胞及其相关细胞因子分泌，影响中性粒细胞胞外杀菌网络（NETs）、M2型巨噬细胞、类风湿因子（RF）亚群的表达，同时可发挥骨保护、调节肠道微生物作用等途径实现RA缓解，可能为RA开辟新的临床治疗视角；且具有不良反应少、价廉的优势，有望成为RA较为理想的治疗药物之一。

2、系统性红斑狼疮（SLE）：SLE具有复杂的发病机制，糖皮质激素仍为治疗的关键药物，而激素引起的感染仍为SLE患者最主要的死因，一项研究[2]显示，在SLE治疗方案的基础上加用二甲双胍能降低患者疾病的复发率，并能减少激素暴露和降低身体质量指数（BMI），改善患者代谢综合征，从而维持SLE患者疾病的稳定。另一项研究[3]进一步发现，二甲双胍对SLE患者具有潜在的减少感染事件的作用。

3、骨关节炎（OA）：OA是老年群体常见的运动系统性疾病，目前对该疾病的发病机制尚不明确，对于该疾病的治疗无特效药物，主要通过氨基葡萄糖、非甾体抗炎药、透明质酸注射等方案，用以缓解患者的疼痛、延缓关节软骨退变，提高生活质量。近年来的临床应用发现二甲双胍对糖尿病患者的骨密度具有良好的干预作用，能够刺激成骨的分化，减少骨质流失，促进骨修复。另一项研究利用小鼠创伤性OA模型，证明二甲双胍对OA有保护作用。

4、干燥综合征：原发性干燥综合征（pSS）是炎症细胞浸润到人体分泌腺的自身免疫性疾病，临床特征主要为口干、眼干，牙齿块状脱落，此外，还有腺体外受累的表现，包括关节炎、皮疹、间质性肺炎、周围神经病变等，病理特征为淋巴细胞浸润。

T细胞各亚群对该病的影响越来越受到人们关注，认为某些环境因素刺激并激活具有遗传易感性个体的初始CD4⁺T细胞，刺激其分化出不同炎性细胞，破坏机体免疫稳态，从而导致不可控制的炎症反应。初始CD4⁺T淋巴细胞可分化为辅助性T细胞（Th，如Th1、Th2、Th17）和Treg细胞等。大量研究表明，pSS患者外周血的T细胞亚群的表达水平与健康人存在差异，尤其是Treg细胞。而二甲双胍可以升高干燥综合征患者Treg细胞数，调节Th17/Treg细胞平衡及血沉恢复正常。

5、痛风：痛风是一种遗传性的炎性代谢紊乱，其特点是反复出现急性关节炎和关节周围出现尿酸沉积。一项关于痛风的全球调查显示，痛风患者的伤残调整生命年从1990年的7.6万人增加到了2010年的11.4万人。这一证据表明在世界大多数地区痛风的诊治效果不佳，急需更新、更好的诊治痛风方案。

二甲双胍的使用对痛风患者是安全的，一项报道[4]指出二甲双胍具有减少患者胰岛素抵抗、降低尿酸和减轻关节综合征的作用。一项纳入30例患者的临床试验结果显示[5]，使用二甲双胍12个月后，患者的血尿酸、胰岛素水平和胰岛素抵抗明显下降。研究者猜测二甲双胍通过抑制游离脂肪酸的生物合成而减少了尿酸的形成。

6、白塞病：白塞病的发病机制中与２型糖尿病有很多相似之处，例如胰岛的炎症以致IL-1β水平升高，从而导致β细胞功能的下降，其在白塞病中具有同样的机制。相同地，Treg/Th17平衡紊乱在２型糖尿病和白塞病中都得以发现。上调的TNF-α水平也是这两种疾病的共同发病机制。一项研究发现二甲双胍可降低白塞病皮肤黏膜病变复发率，降低活动期血沉、Ｃ反应蛋白，提示二甲双胍可能作为白塞病治疗可供选择的药物之一[6]。

总结：

虽然二甲双胍的研究涉及到了众多领域，但仍需要大样本重复研究进一步观察长期疗效。

参考文献：

[1]Graham Rena,D.Grahame Hardie,Ewan R.Pearson,et al.The mechanisms of action of metformin[J].Diabetologia.2017;60(9):1577–1585.

[2]Wang H,Li T,Chen S,et al.Neutrophil extracellular trap mitochondrial DNA and its autoantibody in systemic lupus erythematosus and a proof-ofconcept trial of metformin[J].Arthritis Rheumatol,2015,67(12):3190-3200.

[3]耿时凯，张乐，王慧静等.探索二甲双胍减少系统性红斑狼疮患者感染事件的作用：一项Met-Lupus研究的事后分析[J].上海交通大学学报，2021。

[4]V G Barskova,M S Eliseev,E L Nasonov，et al.Use of metformin(siofor)in patients with gout and insulin resistance(pilot 6-month results)[J].Ter Arkh,2005,77(12):44-49

[5]VG Barskova,MS Eliseev,FM Kudaeva,et al.Effect of metformin on the clinical course of gout and insulin resistance[J].Klin Med(Mosk).2009;87(7):41-6.

[6]陈永，罗丹，邹峻，等.二甲双胍干预皮肤黏膜型白塞病的前瞻性临床研究[J].暨南大学学报（自然科学与医学版）,2016,37(5).

本文来源：医学界风湿免疫频道