原发膜周期性激素环磷优于激素CNI的长期RCT研究

CLINICAL TRIAL

Ramachandran R, Kumar V, Bharati J, et al. Long-Term Follow-Up of Cyclical Cyclophosphamide and Steroids Versus Tacrolimus and Steroids in Primary Membranous Nephropathy[J]. Kidney International Reports, 2021.

背景

  • 原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy，PMN）是成人肾病综合征的最常见病因之一

  • KDIGO-2012指南推荐了两种免疫治疗方案：钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）（如他克莫司（tacrolimus，TAC）或环孢素），以及改良Ponticelli方案（周期性使用环磷酰胺 糖皮质激素）进行治疗

  • 该团队之前报道了他克莫司/类固醇(TAC/GC)治疗方案和改良Ponticelli治疗方案的2年随访数据。12 个月时，TAC/GC方案和改良Ponticelli方案的缓解率分别为71%和77%。在24个月时，两组患者中有43%和80%保持无复发缓解【1】

概述

本研究旨在进行长达6年随访，以观察他克莫司/类固醇(TAC/GC)治疗方案和改良Ponticelli治疗方案的复发率和长期不良事件

受试者

入组标准：

  • 组织学上符合PMN诊断，并且抗蛋白尿治疗无效，或有肾病综合征并发症的患者

排除标准：

  • 具有提示继发性膜性肾病的临床特征/血清学的患者

  • 血清肌酐>2.5mg/dl的患者

干预措施

70名患者按1:1随机分组接受改良Ponticelli方案或TAC/GC方案；

  • 改良Ponticelli方案：第1、3、5月：第1-3天静脉注射甲基强的松龙1g，第4-30天口服泼尼松龙(0.5 mg/kg)；第2、4、6月：环磷酰胺2~2.5mg/kg/d

  • TAC/GC方案：使用足量的他克莫司，保持血药浓度5to10ng/ml(平均7.46ng/ml)，持续6个月，外加口服泼尼松龙（每天0.5mg/kg，持续6个月）

结局评估

  • 完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 参考KDIGO 指南

  • 复发定义为：任何缓解（CR 或 PR）后蛋白尿达到肾病范围

  • 无复发缓解定义为：任何缓解（CR 或 PR）后，没有再出现肾病综合征

结果

1

不同时间点的临床数据

2

无复发缓解

  • 6年末，改良Ponticelli组和 TAC/GC 组分别有21 (61.76%) 和 9 (28.12%) 名患者保持无复发缓解(relative risk [RR]: 2.19, 95% confidence interval [CI]: 1.23 to 4.15)。

    见下图👇🏻

3

次要终点事件

  • 改良Ponticelli组和 TAC/GC 组分别有30 (88.23%) 和 17 (53.12%) 名患者缓解（包括复发）(RR: 1.66; 95% CI: 1.21 to 2.45)

  • 两组之间估计肾小球滤过率(eGFR) 下降 40%、死亡或终末期肾病的患者比例没有显着差异

不良反应事件

  • 5 名患者（TAC/GC 组 3 名，改良 Ponticelli 方案组 2 名）在研究期间死亡，均为肾病，在生命的最后 3 个月内未接受任何免疫抑制治疗

  • 11 名（TAC/GC 组 6 名和改良 Ponticelli 方案组 5 名）患者出现治疗性糖尿病

  • 5 名患者出现感染，需要临床关注，其中 2 名是皮肤真菌病，2 名是尿路感染，1 名是上呼吸道感染，所有感染患者都予以适当的抗生素治疗

  • 患者均未报告实体器官或血液系统的恶性肿瘤

评价

意义：

  • 本报告证实了改良的 Ponticelli 方案在维持蛋白尿难治性PMN的长期缓解方面优于 TAC/GC方案，且没有更高的不良事件或恶性肿瘤发生率

局限性：

  • 该研究为单中心进行的；因此，普遍性仍有待确定

  • 没有预先指定的方法来管理复发性疾病

  • 在随访期间，并非所有患者每年都能获得血清PLA2R抗体水平数据

Reference：

1. Ramachandran R, Yadav AK, Kumar V, Siva Tez Pinnamaneni V, Nada R, Ghosh R, Kumar V, Rathi M, Kohli HS, Gupta KL, Sakhuja V, Jha V. Two-Year Follow-up Study of Membranous Nephropathy Treated With Tacrolimus and Corticosteroids Versus Cyclical Corticosteroids and Cyclophosphamide. Kidney Int Rep. 2017 Feb 9;2(4):610-616. doi: 10.1016/j.ekir.2017.02.004. PMID: 29142979; PMCID: PMC5678834.

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