【综述】超声聚焦:神经外科的发展潜力和未来方向

《Journal of Neurooncology》杂志2021年8月19日在线发表美国Stanford University School of Medicine的Michael Zhang, Adrian Rodrigues, Quan Zhou,等撰写的综述《超声聚焦:神经外科的发展潜力和未来方向。Focused ultrasound: growth potential and future directions in neurosurgery》（doi: 10.1007/s11060-021-03820-9.）。

在过去的20年里，超声聚焦(FUS)技术的巨大进步，使其成为神经外科设备中令人兴奋的一项新技术。在此期间，FUS获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗两类神经系统疾病，并正在努力扩大超声干预的病变范围。在接下来的综述中，我们重点介绍超声聚焦(FUS)治疗的未来应用，并将其与现有技术(包括脑深部刺激和立体定向放射外科)的潜在作用进行了比较。特别关注在组织消融、血脑屏障开放和基因治疗方面。我们还解决了超声聚焦(FUS)使用所涉及的技术和基础结构方面的挑战，并总结了超声聚焦(FUS)在被神经外科广泛接受之前必须克服的障碍。

介绍

超声聚焦(FUS)作为一种很有前途的神经外科新策略已经获得了广泛的关注。它的吸引力在于其非侵袭性直接将多个交叉高频声波，用于精确治疗或调节颅内环境的能力。该技术在已经受到调制性深部脑刺激(DBS)和消融式立体定向放射外科(SRS)影响的治疗措施领域寻求牵引力（ seeks traction in a procedural landscape already influenced by modulatory deep brain stimulation  and ablative stereotactic radiosurgery ）。

在这篇综述中，我们考虑到FUS未来的成功不仅取决于其科学和临床创新，还取决于其在现有替代方案中的竞争潜力(图1)。首先，FUS方案的安全性和有效性对其发展势头至关重要。尽管FUS在治疗一些神经运动障碍方面已经取得了早期的立足点，但与DBS策略的比较效果将决定FUS在未来几年的发展。与此同时，用于肿瘤消融的FUS可能与SRS具有相同的特征，但前者有明显的技术限制需要解决。然而，FUS学术团体期待一组超出常规DBS和SRS适应证的临床应用。人们对FUS诱导的血脑屏障开放(血脑屏障开放（BBBO）)很感兴趣，它可以重新定义传统医学管理条件下的神经外科介入。由于血脑屏障开放（BBBO）是一种全新的治疗策略，目前正在行动手册（the playbook），接下来的步骤将是证明患者之间的一致性和安全性。最后，如果FUS要服务尽可能广泛的人群，FUS的资源密集型服务需要新的医疗途径。

图1超声聚焦在神经系统疾病方面的主要应用总结摘要，包括与运动和精神疾病相关的神经调节、病变消融以及血脑屏障开放。正在广泛地探索中枢神经系统血管系统的可控通透性以提高药理学的递送。

目前的技术

目前有三种设备处于有效状态。(以色列海法的InSightec公司)ExAblate 4000 是将磁共振引导的超声聚焦（FUS）输送到中枢神经系统(CNS)最常用的设备，也是唯一一种FDA批准用于特发性震颤的设备。经颅系统将半球换能器阵列与磁共振成像(MRI)（couples a hemispheric transducer array to magnetic resonance imaging）连接起来，进行高频(650-720 kHz)或低频(220-230 kHz)热消融。(台北Navi- FUS Corp公司的)NaviFUS 是另一种FUS的选择，但在机械臂上使用相控阵探头（a phased-array probe on a mechanical arm），根据术前成像对准靶区（aligns to its target based on preoperative imaging）。因此，它消除了与立体定向框架相关的潜在不适和延迟。与ExAblate和NavFUS不同，CarThera SonoCloud (法国巴黎CarThera)使用颅骨植入。它通过经皮针状连接系统实现非超声聚焦的激活和发射（It achieves activation and emission of unfocused ultrasound by a transcutaneous needle connection system）。这三种设备目前都在进行低频性能的研究，以实现血脑屏障开放（BBBO）。正在进行的创新是设计针对患者的阵列（designing patient-specific arrays），以扩大治疗包络或便携式部署，以适应门诊治疗。其中包括(美国Mountain View的Cordance Medical Inc)所提议的非侵袭性、可穿戴设备，该设备可根据个体解剖定位和定制治疗计划（localizes and tailors treatment plans to the individual anatomy）。消除程序因素（Eliminating the procedural element）可大大增加患者的依从性和临床周转时间。

实时MR测温技术的出现进一步提高了FUS的安全性。在治疗过程中，磁共振参数的变化，包括质子共振频率、水质子密度、扩散系数以及T1和 2加权弛豫时间常数（proton resonance frequency, water proton density, diffusion coefficients, and T1- and T2-weighted relaxation time constants），从而能够在基于体素分布的分辨率上计算温度（enable the calculation of temperature on a voxel-by-voxel resolution）。实时测温生成热图（This real-time thermometry generates heat maps），记录靶区病变何时达到所需温度，并监测附近结构是否过热。测量超声刺激产生的声频发射也很重要，以确保治疗效果和安全性。这在微泡介导的血脑屏障开放（BBBO）中尤其重要，在微泡介导的血脑屏障开放（BBBO）中，可以记录气泡振荡来确定是否可能发生会不需要的组织损伤。综上所述，温度测量和声频发射映像（thermometry and acoustic emission mapping）是经颅MRI引导的FUS程序中实时反馈的关键模式。当这些辅助措施被纳入工作流程时，FUS可以成为无创神经外科治疗的主要手段。

FUS消融:对现有DBS景观的吸收

在目前正在进行FUS临床试验的20种神经系统疾病中，大约一半包含了DBS已经治疗的适应证，这表明两种模式之间存在很强的重叠(表1)。FDA已批准FUS治疗单侧特发性震颤(ET)和帕金森病(PD)震颤，国际监管机构也批准FUS治疗抑郁症、神经性疼痛、强迫症和帕金森病(PD)相关运动障碍。然而，DBS已经成为一种神经外科固定装置，现在是顽固性运动障碍和帕金森病(PD)的标准医疗。因此，因此，为了要在功能性神经外科疾病中与DBS竞争, 将需要FUS取得更好的结果，改变学术团体对消融治疗的看法，并确定独特的适应证。

表1目前注册的正在招募患者并应用超声聚焦治疗功能性障碍的临床试验

从疗效角度来看，FUS治疗单侧发性震颤(ET)的疗效与DBS相当。在一项假对照试验（sham-controlled trial）中，FUS队列报告47%的震颤改善率。在一家医疗机构进行的单侧FUS和单侧/双侧DBS的单一比较研究表明，DBS和FUS在生活质量评分和手部震颤评分（hand-tremor scores）方面有相似的改善。为了达到下一个疗效的里程碑，双侧FUS丘脑毁损术需要达到双侧DBS的效果。目前正在进行双侧FUS治疗特发性震颤的早期安全性和有效性单臂临床试验(NCT04112381)。即使随机对照试验(RCT)证明了两种治疗之间的非劣效性，FUS的微创性使其成为一个相关的选择。DBS仍然需要全身麻醉和需要有创植入的手术，伴有硬件并发症风险(约10%)和出血风险(约2%)。

一个特别引人注目的优势是，如果对FUS患者的长期监测揭示出更大的治疗持久性(表2)，因为DBS耐受性被引述为影响率高达10 - 30%。相反，Park等人报道，在4年随访中FUS对震颤的缓解率(56%)和残疾改善率(63%)是稳定的。如果DBS诱发的长期神经胶质瘢痕成为主要限制因素，如果年轻患者因震颤而接受治疗，需要更持久的治疗结果，或者如果药物治疗后的需要不能得到更好的持续，则对震颤和功能障碍的FUS管理可能会有更大的需求。

表2超声聚焦治疗特发性震颤的长期疗效。

如果低强度FUS也能证明其作为另一种神经调节剂的成功，它也可能会吸引更多的热情。DBS刺激参数的调整和电极的重新定位使治疗个性化成为可能，这获得了患者和医疗提供者的持久热情。目前正在进行两项研究，以评估FUS在阿尔茨海默病(AD)和帕金森病（PD）中的神经调节作用(NCT03770182和NCT04333511)。然而，在这些试验中，所提出的机制实际上侧重于非特异性刺激蛋白和神经营养因子的保护表达。

FUS消融:持续的挑战

在消融适应证中，FUS主要应用于功能性和肿瘤适应证。在功能性障碍中，FUS强于SRS治疗（FUS has been dominant to SRS），因为SRS潜在的高并发症发生率(2-46%)、脱靶效应（off-target effects）和治疗反应延迟（delayed treatment response）。关于肿瘤的应用，在2006年首次报道人类胶质母细胞瘤(GBM)FUS热凝固术（thermocoagulation）。虽然FUS治疗已经被很好地应用于几种颅外靶体的治疗，但FUS在中枢神经系统的应用仍面临独特和新生的挑战。

一个主要的挑战是颅内靶区如何限制FUS波的特性的范围（how FUS wave properties have limited range for intracranial targets）。首先，颅骨引入的FUS束衰减和扭曲，以及骨加热。这与个体的颅骨密度比率有关，以松质骨和皮质骨的比来衡量(measured as the proportion of cancellous to cortical bone)，当<0.45是一个相对的矛盾。由于超声波在密度较高的骨骼中更有效地传播，在密度较低的骨骼中更大的能量和热量积聚。低颅骨密度比会影响大约三分之一的普通人群。最新型号的ExAblate和NaviFUS包括相控阵来校正超声束畸变（beam distortions），而植入的SonoCloud则完全避免了颅骨畸变。改进超声束聚焦技术和个性化阵列，将进一步减少颅骨畸变的影响（skull-distortion effects）。同时，通过优化微泡配对和温度监测，更有效的实现将分别减少超声束强度和暴露时间。

其次，对于选择它能到达的深部肿瘤，FUS仍然是一个不完美的解决方案。FUS目前不能消融大的肿瘤或达到足够的细胞减少。如果局限于良性或姑息性适应证，FUS和SRS之间的效用差距将进一步缩小。此外，已经描述了高超声强度（high-sonication intensities）下领近血管结构出血的风险，因此，更精确的温度测量将是必不可少的辅助手段。组织学摧毁术（Histotripsy）已经成为温度介导消融的替代方法，但也有同样的缺点。这需要更高强度的微秒超声脉冲（higher-intensity,microsecond ultrasound pulses），导致气泡破裂和机械消融（cause bubble collapse and mechanical ablation），但潜在的脱靶冲击波释放（potential off-target shock-wave release）。

尽管它们有缺点，但热消融和组织学检查不应该被迅速摒弃，因为它们可能给非肿瘤性疾病提供了一种选择。另一种较不积极的应用，即采用超声诱导的组织热疗作为放射增敏剂（A less aggressive application of FUS-induced tissue hyperthermia has been considered as a radiosensitizer），同时，通过神经消融治疗小关节病变疼痛(NCT03168802和NCT04129034)或采用超声溶栓治疗卒中，也可应用于关节病疼痛。

血脑屏障开放（BBBO）:重新定义外科医生在神经肿瘤学中的角色

FUS诱导的血脑屏障开放（BBBO）将允许提供者调节中枢神经系统进入神经药理学，这一直是难以实现的。血脑屏障开放（BBBO）的发展势头非常强劲，通过传感器、微气泡和探测器等完整的验证技术，可以提供可靠和精确的治疗方案。简而言之，当低强度脉冲FUS被施加于CNS内的循环微泡时，它们会振荡并引入剪切力（they oscillate and introduce shearing forces）。这种“稳定空化域（stable cavitation）”现象导致内皮壁的拉伸和可逆渗透（stretching and reversible permeation of the endothelial wall）。这可能会导致重新探索以前认为无法靶向的疾病。监管不受影响的BBB的传统规则将不再适用。目前，大约有30个临床试验正在进行中，研究FUS介导的血脑屏障开放（BBBO）对GBM、转移瘤、PD（帕金森病）、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和AD（阿兹海默病）的影响。然而，实际实施的药效学和药代动力学存在很大的不确定性。如果成功，神经外科FUS可以重新定义神经外科医生在神经疾病医疗管理中的作用和责任。

接受血脑屏障开放（BBBO）的首要挑战是确保对高度异质性的治疗靶点的安全治疗。因此，可靠的血脑屏障开放（BBBO）在神经肿瘤学中也通过定制的设备和药物参数实现真正的个性化治疗。对于设备组件，临床医生可以根据个人独特的病变特性调整治疗计划。例如，声学可以根据潜在的分子特性、邻近血管口径和内部血管完整性进行调谐。对于医疗部分来说，定制治疗给药时间表、微泡配对和毒性耐受性带来了挑战和机遇。如果血脑屏障开放（BBBO）被证明有效，就有可能全面重新考虑以前不充分的治疗方法。曲妥珠单抗(NCT03714243)、卡铂(NCT04440358)、替莫唑胺(temozolomide)和贝伐珠单抗(NCT04446416)均已进行早期人体试验。在多种动物模型中也有血脑屏障开放（BBBO）增强的抗体和细胞因子传递到中枢神经系统的证明。血脑屏障开放（BBBO）进一步诱导细胞因子、免疫球蛋白和效应细胞的新平衡，可能影响免疫治疗如何参与中枢神经系统。然而，所有疗法仍需要新的临床验证。目前，钆剂对比被用作可视化和量化药物进入程度的代理，但不能充分概括所有前瞻性治疗。也许，FDA的批准策略将允许加快对具有类似术语的血脑屏障开放（BBBO）配对新药的批准（allow for expedited approval of new 血脑屏障开放（BBBO）-paired agents with an analogous predicate），否则将需要对每个候选药物进行非常缓慢的临床试验。

FUS用于微泡血脑屏障开放（BBBO）为神经外科医生提供了一个新的角色，作为肿瘤治疗的主要用药。这是因为血脑屏障开放（BBBO）的时间窗口目前是有限的，必需要有一个过程，虽然这可能是碰巧的，因为设备变得更少有侵袭性。据报道，峰值外渗发生在5min，或在超声时间内，这可能是最佳输送时间。根据钆剂成像，完全血脑屏障开放（BBBO）在24小时内达到分辨率。然而，T1 -钆信号将根据使用的对比不同而不同。

血脑屏障开放（BBBO）:另一个基因治疗的观点

同样形式的脉冲低频超声也可以应用于颅内靶点，通过避免颅内给药来改善CNS靶向，从而提高基因转染率（gene transfection rates）。目前已有一些针对中枢神经系统肿瘤的临床前研究。在大鼠胶质瘤模型中，Fan等人使用含有叶酸偶联质粒的阳离子微泡（folate-conjugated, plasmid-loaded cationic microbubbles）的FUS时，相对于直接注射，报告基因表达效率提高了4.7倍。客观地说，相对于不使用FUS的叶酸偶联剂，这一表达增加了1.5倍，突出有谨慎乐观的必要性。在另一种大鼠胶质瘤模型中，Chang等人用VEGFR2单克隆抗体制备了质粒负载阳离子微泡（plasmid-loaded cationic microbubbles），结果显示相对于直接注射，肿瘤体积减小，存活率增加。然而，在转染方案中加入FUS，对现有微泡复合物的转染效率仅提供了适度的提高。

使用正确的载体和靶向策略，可以观察到更实质性的转染改善。在小鼠胶质瘤模型中，Bai等人使用负载阿霉素的外泌体载体，在添加FUS后报告基因表达效率提高了4.45倍。多种载体，包括病毒和纳米颗粒可用于血脑屏障开放（BBBO）评估。最后，值得注意的是，血脑屏障开放（BBBO）不仅适用于脑肿瘤，也适用于脊髓损伤。Song等人利用大鼠脊髓损伤模型，促进脑源性神经营养因子在组织学和运动评分方面的改善。在可预见的未来，血脑屏障开放（BBBO）介导的基因治疗的临床试验将集中在可行性上，因为只有几个候选药物进入了III期。到目前为止，一项临床试验考虑了FUS增强外泌体治疗痴呆患者(NCT04202770)。同时，有前景的临床前模型存在的神经退行性疾病。在大鼠PD模型中，通过转染胶质细胞系来源的神经营养因子质粒，可以改善多巴胺水平和运动功能，证明其具有神经保护作用]。在另一个临床前的例子中，小鼠阿尔茨海默病模型使用含有胶质纤维酸性蛋白的病毒载体来定位转染到Aβ斑块。

系统和基础设施

最后，未来对FUS的兴趣将取决于患者和提供者的可及性。对于SRS和DBS来说，大量的项目投资对于它们的最初使用是必要的。然而，FUS面临的挑战是当代的和独特的（contemporary and unique）。在临床引入SRS治疗的时候，还没有其他的消融方法，并且已经有了一个严格的肿瘤治疗放疗的验证。现有的放射肿瘤治疗中心网络可能会决定医院领导层如何投资新的、昂贵的FUS项目。在未来的几年里，如果血脑屏障开放（BBBO）证明足够成功，足以保证类似SRS的应用水平，那么进入门槛可能会降低。

已经对FUS进行了几项成本效益研究，大多数都支持FUS。总的来说，基于各自的模型假设，这些研究计算出FUS在相同条件下比SRS更具有成本效益，并略高于DBS。然而，一些报告小组表示，他们没有考虑到一个新的MRI设备的成本，这可能是项目扩张的最大成本因素。而这并非微不足道，据报道，入门费用已超过400万美元。无论如何，这些早期估计数将随着偿付策略的正式化而修正。随着超声输送和监测的更好自动化，整个工作流程也有望缩短，同时无框架的模式也增强了舒适性。目前，一个典型的MRI引导的FUS疗程持续约3小时，需要一个刚性固定保持架（rigid fixation cage）来实现MRI和FUS头盔（headpiece）之间的立体定向一致性（stereotaxic consistency）。

考虑到可能需要FUS相关治疗的患者数量，未来的FUS将需要更多的资金来满足需求。例如，目前还没有血脑屏障开放（BBBO）治疗的替代方案，因此，未来的神经肿瘤治疗将保证为每个患者增加扫描仪可用性。在全球900个FUS中心中，目前只有50个在治疗神经外科疾病，这表明不仅基础设施具有增长潜力，而且非神经外科服务也拥有竞争资源。因此，FUS扩张的关键资产将是未来与其他投资该技术的医疗供应商的合作。对质量的正式命名（Formal designations of quality）可能会鼓励医院增加FUS规划，并统一不同医院服务的优先次序。在这个审查的时候，有10个卓越中心被超声聚焦基金会指定。联合委员会的类似认证对提高神经外科在卒中治疗中的领导地位有影响。考虑到成本因素，未来的FUS治疗方式可能会继续采用中心辐射式治疗模式。提供者关系也将极大地影响FUS的推荐模式。DBS的使用引入了神经外科医生和神经内科医生之间的重要合作，以满足对刺激器管理（stimulator management）的持续需要。由于FUS有广泛的可能适应症，它有可能在神经外科医生、神经学家和肿瘤学家之间产生更强的合作。

结论

在这篇综述中，我们概述了在现有CNS技术(DBS和SRS)的背景下必须如何评估FUS的未来有前途的发展方向。虽然FUS已经成熟了几十年，但其技术的进展和潜力仍然不确定。它目前在功能性神经外科的成功在很大程度上与DBS相匹配。然而，FUS有潜力通过对血脑屏障开放（BBBO）的作用来装备神经外科医生，为神经病学和肿瘤治疗做出完全独特的贡献。这可能预示着一个广泛的临床积极性和研究治疗位于中枢的疾病的新阶段。