NEJM丨肺癌，安进KRAS抑制剂II期研究结果喜人，ORR高达37.1%
NEJM丨肺癌，安进KRAS抑制剂I期研究结果喜人，ORR高达32.2%
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月4日，安进在顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Sotorasib的完整II期试验结果。
主要终点是客观缓解（完全或部分缓解）；次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、至缓解的时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
从2019年8月13日至2020年2月5日，共纳入126例既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者，并接受了至少1剂sotorasib治疗。其中2例患者在基线时无可测量病变，因此无法评估其缓解情况。在其余124例患者中，1例无经集中审核证实的KRAS p.G12C突变；该患者的疾病稳定，并被纳入试验方案中预设的缓解情况评估。
患者基线特征
2. 在达到客观缓解的46例患者中，中位缓解时间为1.4个月（1.2-10.1），中位缓解持续时间为11.1个月（95% CI，6.9-无法评估）。有33例缓解患者（71.7%）中在首次肿瘤评估时（约第6周）即可观察到缓解。
3. 全部126例患者，OS为12.5个月（95% CI，10.0-无法评估）（图1D）。
↑ 图1
→ 图2
研究者评估了患者对sotorasib的应答与基线肿瘤PD-L1表达水平、TMB（肿瘤突变负荷），以及STK11、KEAP1和TP53突变（KRAS突变NSCLC中最常见的共现突变）之间的潜在关联性。
1. PD-L1表达水平：在86例患者中，客观缓解和肿瘤缩小见于基线PD-L1表达水平的整个范围（图2A）。
2. TMB：在84例患者中，低TMB（＜10个突变/兆碱基）亚组的缓解率为42%（95% CI，30～55），高TMB（≥10个突变/兆碱基）亚组的缓解率为40%。
3.共现突变：a. 在104例患者中，在携带STK11、KEAP1或TP53突变的亚组中均观察到疗效（图2B）。b. 在可评估的整个患者人群的缓解率为39%（95% CI，30～49）。1)其中携带突变型STK11和野生型KEAP1的患者亚组中，缓解率为50%（95% CI，28～72）；2)携带突变型KEAP1的患者中，同时携带突变型STK11和KEAP1的亚组的缓解率为23%（95% CI，5～54）；3)携带野生型STK11和突变型KEAP1的亚组的缓解率为14%（95% CI，0～58）（图2C）。