【文献快递】多中心研究神经纤维瘤病2型患者的凸面脑膜瘤伽玛刀放射外科治疗的长期结果
《World Neurosurgery 》杂志2020年11月2日在线发表美国、捷克、加拿大、多米尼加等国的Henry Ruiz Garcia, Daniel M Trifiletti, Nasser Mohammed,等15位专家撰写的国际多中心研究报告《神经纤维瘤病2型患者的凸面脑膜瘤:伽玛刀放射外科治疗的长期结果Convexity Meningiomas in Patients with Neurofibromatosis Type-2: Long-term Outcomes after Gamma Knife Radiosurgery》 （doi: 10.1016/j.wneu.2020.10.153.）。
目的
凸面脑膜瘤是神经纤维瘤病2型(NF-2)患者中常见的需要治疗的肿瘤。虽然散在的凸面脑膜瘤有不同的治疗方案，但对于NF-2患者的这些病变，虽然其具有独特的生物学特性和需要多种治疗，但我们所知甚少。我们分析了伽玛刀放射外科(GKRS)作为明确治疗NF-2患者中凸面脑膜瘤的价值。
凸面脑膜瘤是幕上肿瘤，仅附着于硬脑膜，覆盖大脑半球的凸面。这些肿瘤是特发性脑膜瘤中最常见的，通过手术切除或放射外科治疗都可有效治疗。
在神经纤维瘤病2型(NF-2)患者中，脑膜瘤是第二常见的肿瘤类型，高达80%的患者可能在70岁发病（they may develop in up to 80% of cases by 70 years of age）。凸面脑膜瘤在NF-2患者中也是最常见的，它们是这组患者中最常见的需要治疗的病变之一。一般而言，NF-2相关性脑膜瘤的存在与较高的颅内和脊柱肿瘤负荷、增加多手术干预的需要以及发病率和死亡率的升高有关。此外，NF-2相关脑膜瘤的遗传概貌（genetic profile）和自然史的特殊性要求对在特发性脑膜瘤中已被证明安全有效的干预措施用于治疗NF-2相关病变中是否也有价值作出评估。由于在生命周期中有发生新肿瘤的倾向，诊断NF-2的患者代表着临床挑战,需要数次干预，微创方案能够减少病人的发病率,同时获得高的疗效是神经外科肿瘤学实践所感兴趣的。
我们分析了一个国际多中心队列，由接受(Elekta AB，斯德哥尔摩)伽玛刀放射外科治疗(GKRS)作为最终治疗的NF-2患者凸面脑膜瘤的结果。我们报告GKRS治疗这一特定队列患者的肿瘤控制和并发症所相关的的长期随访结果。
方法
我们进行了一项由国际放射外科研究基金会批准的国际多中心回顾性研究。本研究包括至少1处凸面脑膜瘤的NF-2患者，并在初始（primary）GKRS治疗后随访6个月。
结果
18例NF-2患者符合纳入标准。共120例凸面脑膜瘤[中位，0.66 cc (0.10-21.20 cc)]纳入我们的分析。初始GKRS治疗后的中位随访时间为15.6年(0.6-25.5年)。GKRS的中位年龄为32.5岁(16-53岁)。每位患者脑膜瘤的中位处数为13(1-27)处，接受GKRS的凸面病变中位处数为3.5(1-27)次。中位最大剂量为24.5 Gy (20-50 Gy)，中位边缘剂量为12.0 Gy (12-25 Gy)。研究队列的中位治疗体积为0.66 cc (0.10-21.2 cc)(表2)。一例肿瘤在放射外科治疗后24年进展，在2年、5年和10年的精算无进展生存率(PFS)为100%。没有因脑膜瘤或放射外科治疗引起的恶性转化或死亡。
讨论
脑膜瘤是2型神经纤维瘤病患者中第二常见的肿瘤。鉴于他们特殊的生物学和自然历史，他们代表了一个具有挑战性的临床方案。表现为脑膜瘤的NF-2患者颅内和脊柱肿瘤负荷增加，死亡率更高，接受更多手术的可能性较高。因此，修订针对NF-2相关脑膜瘤的结果，以验证当前治疗方案的适宜性。这项经IRRF批准的国际多中心研究对接受初始GKRS治疗的凸面脑膜瘤患者的这一特殊队列的长期预后和并发症进行了评估。
在神经外科实践中，凸面脑膜瘤是一种常见的病变。在散发性脑膜瘤中，头颅凸面是最常见的肿瘤部位，占16.6% ~ 29.3%。在神经纤维瘤病2型患者中，凸面脑膜瘤是除双侧前庭神经鞘瘤外最常见的肿瘤。Dirks等研究了NF-2相关性颅内肿瘤的自然史;作者描述了13例139处与NF-2相关脑膜瘤的患者，发现在139处病灶中，凸性面是最常见的部位，有44处病灶。其他系列也有类似的结果，在10-14处的病变中，凸性脑膜瘤占24.4% - 44%。有趣的是，Li等人的研究表明，NF-2相关性脑膜瘤的位置模式随年龄人口而变化。在成年NF2患者中，凸面脑膜瘤最常见，但在儿童人群中，颅底是这些肿瘤更常见的位置。作者还研究了新发肿瘤的临床特征，他们发现随着患者年龄的增长，新生脑膜瘤更有可能出现在凸面区域。此外，新发脑膜瘤比其他脑膜瘤表现出更快的生长速度。在我们的研究中，接受GKRS治疗的204处脑膜瘤中，有120个位于凸面(60%)。凸面病变患者中位数一般为13处脑膜瘤(1-27处，不论治疗状态如何)，中位数为3.5处凸面脑膜瘤接受GKRS治疗(1-27处)。由于在我们的分析中只包括有症状的或生长中的病变，很明显，在需要治疗的NF-2患者肿瘤中，凸面脑膜瘤是一个相关的队列。近100年前已经有对凸面脑膜瘤的治疗方法的描述。然而，尽管散发性凸面脑膜瘤的治疗已经得到了比较充分的研究，但对于这一特定组NF-2脑膜瘤患者的预后却知之甚少。
2型神经纤维瘤病患者通常接受纵向放射影像学随访。因此，当凸面脑膜瘤还是很小的时候，它更容易被发现，并且是放射外科的一个容易的目标。Pollock等人发现，对于散发性(平均小于35毫米)中小型脑膜瘤患者，GKRS可提供与Simpson 1级切除术相似的肿瘤控制，与Simpson 2级切除术相比，无进展生存率（PFS）较高。总的来说，放射外科在处理不同部位的散发性脑膜瘤方面被证明是安全有效的。
然而，对于SRS在处理NF-2相关性脑膜瘤中的作用存在一些担忧，因为一些作者认为SRS具有更高的恶性转化风险。很少有研究评估SRS在NF-2患者中的作用。Liu等报道了GKRS在NF-2相关性脑膜瘤患者中的作用。纳入12例接受GKRS治疗的87处脑膜瘤。在这些患者中，凸面脑膜瘤占脑膜瘤总数的38%。总体而言，其临床特征为与我们的队列相似，第一次GKRS时的中位年龄为31岁，脑膜瘤的中位总数为9处病灶(4-22处病灶)，第一次治疗的脑膜瘤的中位数量为3.5处病灶。所有脑部脑膜瘤1、3和5年的局部控制率分别为100%、98%和92%。有趣的是，作者在使用GKRS治疗与NF-2相关性脑膜瘤和散发性良性脑膜瘤后进行了匹配PFS的分析，他们发现结果具有可比性。Birckhead等人也报道了在15例与NF-2相关性脑膜瘤患者中使用GKRS治疗。在接受单次分割SRS的62处病灶中，凸面病灶占23%。平均随访时间为103个月，5年和10年的局部对照组为96%。Gao等报道了35例患者99处的脑膜瘤使用GKRS治疗的情况。所有肿瘤都行放射外科治疗，中位随访时间为96个月。中位肿瘤体积为6.8 cc, 1、3、5年局部控制率分别为100%、97.1%、90%。在这个系列中，凸面脑膜瘤占总病变数的35.4%。与反对在NF-2患者中使用放射外科治疗的观点相反，这三个系列中治疗的248处与NF-2相关脑膜瘤都未发生恶性转变。与上述GKRS治疗NF-2患者的三个系列相似，120例接受GKRS治疗的脑膜瘤未发生恶性转变。此外，在肿瘤进展的唯一病例中，手术后病理证实诊断为良性WHOI级脑膜瘤。同样，在我们的队列中，GKRS治疗后并发症的发生率非常低，因为只有1例GKRS治疗后脑水肿通过药物治疗得到有效处理。没有与颅内肿瘤进展或GKRS相关的死亡。综上所述，我们的结果表明GKRS是一种非常有效的治疗选择，并且不像以前认为的那样与恶性转变的风险增加有关。
我们也报告了在NF-2患者中，GKRS对凸面脑膜瘤有充分的局部控制。既然在24年的随访时只有一个病变进展,肿瘤系列的PFS在5 - 100%,10 - 20年(图2)。尽管我们相信这个数字可能代表一个假的结果和相关的小肿瘤体积治疗病变[0.66 cc (0.10 - -21.20 cc)],我们仍然相信数量反映了这样一个事实:GKRS患者提供了与NF-2相关或散发的凸面脑膜瘤类似的肿瘤控制率。Kondziolka等报道了125例接受GKRS治疗的散发性小或中等的(<35毫米)凸面脑膜瘤。64例肿瘤在初期治疗，肿瘤控制率达到92%。5例增大病灶中，2例为<3cc和3cc的体积在3-10cc之间。只有6.2%的患者在手术后出现新的发病率，并且没有辐射诱发肿瘤的报告。总的来说，这些结果支持GKRS作为特发性或NF-2相关凸性脑膜瘤的有效治疗选择。
结论
在NF-2患者中，凸面脑膜瘤是常见的需要治疗的肿瘤。虽然可以考虑切除，但我们的结果表明，GKRS是安全的，并能长期控制中小型肿瘤。因此，GKRS可能有助于对进行需要大量开颅手术所受限制，这可能与维持这类复杂患者的生活质量有关，而这些患者通常会随着时间的推移出现发病率的增加和对多种干预措施的更高需求。
GKRS对NF-2型中小凸面脑膜瘤的先期（upfront）治疗是安全有效的。虽然担心他们的特殊突变负担，没有恶性转化后的治疗。GKRS是一种微创的选择，为这一特定的患者群体提供长期的肿瘤控制。