Dynavax Technologies 肿瘤免疫治疗领域的又一新星？

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纳斯达克生物科技公司长文分析

作者：格格；

微信公众号：蹊之美股生物医药；

雪球号：Caesar_Biotech；

主要公司：Dynavax Technologies ( NASDAQ:DVAX )

包括公司：Oncosec ( NASDAQ:ONCS ) ;

AstraZeneca ( NYSE:AZN ) ;

Merck ( NYSE:MRK ) ;

Idera Pharmaceuticals ( NASDAQ: IDRA ) ;

Incyte ( NASDAQ: INCY ) ;

Newlink ( NASDAQ: NLNK )

Summary

DVAX 公司主要研究和利用 toll 样受体（Toll-like receptor TLR）去激发人体内自发和获得性的免疫反应，来研发疫苗及治疗肿瘤，研发管线主要包括 3 方面：疫苗（已在美国获批上市），肿瘤免疫治疗，自身免疫和炎症疾病；

DVAX 新上市的 HBV 疫苗效果好，未来能持续的为公司产生现金流，并支撑管线的进展；

TLR9 激动剂肿瘤免疫相关管线虽都较早期，从已有的数据来看有效性及安全性都非常不错。早期的实验数据证明，TLR9 激动剂的副反应少，可与多种 checkpoints、肿瘤免疫抗体、化疗药等在多种不同肿瘤指征上有合用的可能；

公司的管线规划非常的雄心勃勃，在未来有成为巨型医药公司或被收购的可能，是 2018 年度首选的关注公司。

Dynavax 是一家已有商业化药物的公司，公司主要研究和利用 toll 样受体（Toll-like receptor TLR）去激发人体内自发和获得性的免疫反应，来研发疫苗和治疗肿瘤。在今年 1 月份，公司的 HBV 疫苗 HEPLISAV-B ® 已获批，并在美国上市。公司市值 $12.12 亿（2018.3.29）。

一、管线进展及分析：

研发管线主要包括 3 方面：疫苗 HEPLISAV-B ®（已在美国获批上市）、肿瘤免疫治疗、自身免疫和炎症疾病。Dynavax 的主要肿瘤免疫治疗药物是临床 1/2 期 SD-101 与 PD-1（Keytruda）的合用，指征为黑色素瘤，头颈部鳞癌，还有 DV218 为气物型 TLR9 激动剂，用在肺部原发性肿瘤和转移瘤上。公司还有一管线指征为哮喘，已进展至临床 2 期。

1. HEPLISAV-B ®，这个 HBV 疫苗成分是抗原 +TLR9 激动剂（佐剂），目前指征适用于 18-70 岁的成人，与 GSK 的 Engerix-B 比较优势明显，Engerix-B 的佐剂为明矾 ( aluminum salt ) ，6 个月注射 3 次，HEPLISAV-B ® 是 1 个月内注射 2 次。2018 年 2 月 21 日美国 CDC 为 Heplisav-B 发布了此疫苗的推荐申明，并在完成 FDA 要求的上市后研究（FDA-mandated post-marketing study）后，有可能把 Heplisav-B 作为防治乙肝的标准治疗。这 25000 人的上市后研究将在 2020 年完成。

HEPLISAV-B ® 的免疫原性比 GSK 的更好。特别是针对糖尿病患者人群及 40-70 岁人群，Engerix-B 的免疫覆盖率分别达到 65.1%，70.5%，而 HEPLISAV-B ® 分别可以达到 90%，90.1%。前期一些研究还表明在慢性肾炎或免疫力低下的患者中，HEPLISAV-B ® 会有相对较强产生抗体的能力，这在市场推广时会更加有针对性及优势。

2. SD-101 管线，SD-101 是个公司自产权二代 Toll 样受体 9（Toll-like receptor TLR9）激动剂，是 CpG-C 级寡核苷酸链。通过肿瘤内注射药物与 PD-1 合用在多个临床试验中评估安全性和有效性。指征为转移性黑色素瘤，头颈部鳞癌，在临床试验中与 Merck 合作，Dynavax 拥有全球商业化权。目前已进展至临床 1/2 期，H12018 会有临床试验结果发布，具体机制见 MOA 部分。头颈部肿瘤中，PD-1 的 ORR 为 18%，临床 1/2 期数据将在 2018 年上半年发布。

2017 年 ASCO 发布的黑色素瘤结果：SD-101 与 PD-1 作为一线用药治疗，在未使用过 PD-1 抗体的患者上（7 例），PR：71.4%，CR：28.6%，ORR 为 100%。而且药物的持续时间也很长，其中 2 例 CR 患者已持续应答超过 1 年。在复发难治性 PD-1 有过用药的患者中，SD-101+Keytruda 的 DCR ( disease control rate ) 为 58.7%，ORR=PR=17%。Bristol-Myers ( NYSE:BMY ) 的 Opdivo+anti-LAG3 的 ORR 为 12.5%。Oncosec ( NASDAQ:ONCS ) 目前为止对这类患者有较好数据，Ph2 约 33% 的 ORR，它是和 Keytruda 及 IL-12 合用的。还有一竞争者为 Idera Pharmaceuticals，尚未见较完整的数据。

分析：Keytruda（Merck 的 PD-1）单用的 ORR 为 33% 左右。Opdivo（施贵宝的 PD-1）与 Yervoy ( anti-CTLA4 ) 合用的 ORR 在 58% 左右，但药物耐受性很差，副反应很大。Incyte 的 IDO1 ( epacadostat ) +PD-1 的 ORR 在 60% 左右，研究进展在这一领域中目前是最快的。Newlink 的 IDO1 与 PD-1 合用效果最好，ORR 在 61%，且耐受性也优于 Incyte 的 IDO1。所以，SD-101 的潜力巨大，如果 2 期及 3 期结果能较好保持下来（如 ORR 能达到 60-70% 以上），SD-101 将会成为这一领域非常有竞争力的产品。

安全性：主要为流感样症状，注射部位反应，中性粒细胞减少，低钠，肌肉疼痛。其中一例患者因肺炎 Grade2 终止治疗，还有其他一些如下垂体炎，甲状腺炎等自身免疫反应。这些是 PD-1 中相对常见的安全性问题，总的来说耐受性没有因为 SD-101 的增加而明显增加，在 1H2018 数据公布后，可以进一步确认。

3. DV281 管线，这也是 TLR9 激动剂机制包括药代动力学与 SD-101 一样，专门设计成气雾剂，用来治疗原发性肺部肿瘤及肺转移瘤。数据显示，约有 30-55% 的肿瘤会有肺转移瘤。使用上作为一线用药与 PD-1 合用，肺部转移瘤的市场非常巨大，这一管线的使用场景将非常的多！

4. TLR7/8 激动剂管线，这管线尚在临床前研究，靶点为 TLR7 或者 TLR8。

5. AZD1419 管线，是用 TLR9 激动剂调控基础免疫对环境的反应，比如粉尘、花粉等，从而长时间减轻哮喘症状。从 1 期临床数据来看，安全性还是不错的。该临床试验是和阿斯利康合作 AstraZeneca ( NYSE:AZN ) 的。

管线未来规划，公司将在未来把 SD-101 进一步扩展到其他肿瘤，形成非常宽广的 I/O 平台。同时也在考虑采用 SD-101 和 PD-1 抗体和第三种药物联合使用（如 IDO1 或化疗药等）；肿瘤内注射的同时，还可以加上肿瘤抗原；CpG 纳米颗粒剂型治疗肝癌，这块作为本人专业领域，个人认为机制上完全可行，且市场极大。同时，机制上可以与 SD-101 合用的药物及靶点非常多。

二、TLR9 的 MOA ( Mechanism of Action )

TLR9 激动剂的作用机制，SD-101 主要激活 2 条主要的 TLR9 信号通路，1 是产生快速产生白介素 - α，进而活化自然杀伤细胞，阻止免疫抑制，促进 Th1 及 CD8+T 细胞趋化至肿瘤；2 是产生和激活肿瘤特异性细胞毒 CD8+T 细胞，来杀伤肿瘤。

通过把 SD-101 直接注射至肿瘤，可以聚焦 TLR9 刺激的肿瘤杀伤作用，同时还有高浓度肿瘤细胞死亡后的特异性抗原。这种对特异性肿瘤抗原的暴露可以产生记忆力 T 细胞，产生长期的免疫治疗作用（和疫苗的机制类似）。通过对 SD-101 反应的自然免疫作用，TLR9 激动剂可以在多种肿瘤上使用。

公司在临床前设计了纳米材料制成的有 CpG 片段及黑色素片段的复合物，来进行瘤内注射，皮下注射等比较。结果表明，瘤内注射的抗原 +CpG 辅助的纳米疫苗能明显增加在脾脏的系统性 CTL 反应，同时也增强 CTL 对远处转移瘤的趋化作用，并能抑制远处转移 瘤。而这种方式的纳米药物递送，在肝癌的治疗中会非常有意义。这种技术在今后，公司会开发针对肝癌的管线。

三、流行病学及市场大小

1. HEPLISAV-B ®乙肝疫苗，全球 2014 年的乙肝疫苗市场在 $1.5B 左右，公司的批发价在 $115/ 次或者 $230/2 次，比 GSK 的 Engerix-B ® 溢价较多。美国 CDC 的 3 次注射约 $90 左右，私人部门价格（Private Sector Cost）为 $55.65/ 次。

下图是公司的销售目标，在 2019 年底，公司将会有现金产生，销售峰值为 $500M。

2. SD-101 黑色素瘤市场，在美国黑色素瘤每年发病人数约 7 万人，估计至 2023 年，美国、欧洲 5 国、日本、澳大利亚的市场为 $5.6B。

3. 头颈部鳞癌是全球第 6 位，全球每年新发病人数为 55 万，美国为 5 万。

4. 还有肺癌及肺部转移瘤市场、哮喘病市场，等数据完善后，再进一步确认。

四、同类公司竞争情况

同类竞争公司 ( 亦有可能是合作公司 ) ：Bristol-Myers ( NYSE: BMY ) , Oncosec ( NASDAQ: ONCS ) , Idera Pharmaceuticals（NASDAQ: IDRA），Incyte ( NASDAQ: INCY ) , Newlink ( NASDAQ: NLNK ) 。以上公司的相关数据在管线分析中已有提及。

综上所述，DVAX 新上市的 HBV 疫苗效果好，未来能持续的为公司产生现金流，TLR9 的相关管线虽都较早期，从已有的数据来看有效性及安全性都非常不错。早期的实验数据证明，TLR9 激动剂的副反应少，可与多种 checkpoints、肿瘤免疫抗体、化疗药等在多种不同肿瘤指征上有合用的可能，公司的管线规划非常的雄心勃勃，在未来有成为巨型医药公司或被收购的可能，是 2018 年首选的关注公司。

五、Valuation（现金及估值）

2018 年 2 月，公司宣布进行一次非稀释性融资 $175M，截止 2017 年 12 月，公司尚有现金 $192M，这些钱将用来 HEPLISAV-B 在美国的上市以及肿瘤免疫产品的深入研究。这些钱将足够用至 2020 年，公司将在 2019 年底销售达到盈利点，所以未来股权进一步稀释的可能性较少。

估值部分如有兴趣，可与本人进一步私聊。

六、机构及管理层持仓情况

投资机构包括 Point72 Asset Management 等等非常有名的机构。

投资风险

该主题的主要投资风险点在乙肝疫苗的后市场研究中发现较多的不良反应，HBV 疫苗销售进展不及预期，SD-101 的后续临床试验结果不佳，新的竞争者的加入，尽管公司的现金丰富，仍不排除未来 2-3 年有较多股权稀释的可能。

Disclosure: I am/we are long DVAX, INCY, NLNK

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Disclaimer: 以上的文章及观点并非个人的投资建议，如果想要进行交易，读者需要自己进行勤奋的调研或者咨询专业投资者。既往的成功不能用来判断未来的结果。我会尽我所能去展示真实的调研，但我不能保证信息的精确性。投资这类公司可能会导致本金部分或者全部损失。换而言之，读者需要有自己的交易计划，有自己的研究，并为自己的交易负责。如果没有能力或者意愿去做这些，建议您最好买入指数型 ETF 基金，或者请您信任的专业人士来处理您的投资账号。

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