骨折后补充维D3好得快？不仅无益或还有害
维生素D3是骨骼的好朋友，深入人心。预防和治疗骨质疏松，要用它；骨折后想尽快恢复，也常用到它。然而，2021年8月，荷兰和比利时学者发表在《J Bone Miner Res》的一项随机对照试验提示，骨折后补充维D3或是在交智商税，低剂量没观察到获益，高剂量或还有害。
骨折愈合是包括一系列旨在恢复受影响骨骼区域机械功能的复杂过程。四期模型（以炎症开始，然后是软骨痂和硬骨痂形成，最后是长期重塑）等概念，已用作了解这些细胞和分子变化过程的一个框架。此外，还建立了所谓的钻石模型，以整合影响骨折愈合的各种治疗因素。在这一四部分模型中，在生长因子（或局部合成代谢介质）的影响下，成骨细胞在骨传导性支架（或生物材料）中形成新的骨组织，这是由局部环境的机械刺激而形成的一个过程。
双膦酸盐和甲状旁腺激素等药物对骨折愈合的影响，越来越受到关注。尽管从严格意义上说，维生素D3不在药物的范畴，但由于绝经后骨折人群中血清25OHD3水平低下和钙缺乏发生率较高，普遍将补充维生素D3用作骨质疏松症预防和治疗策略的一部分。国际指南也建议，60岁及以上者或需要抗骨质疏松治疗时，建议补充维生素D3 800～1000 IU/日。
补充维生素D3除了作为骨折预防策略的一部分外，对骨折愈合过程也很有意义。动物研究表明，补充维生素D3对骨折愈合有积极作用。在临床环境中，回顾性研究表明，骨折延迟愈合患者的25OHD水平低于正常愈合的患者，骨不连患者中25OHD缺乏很常见。此外，一项研究维生素D3联合钙补充的临床研究显示，肱骨近端骨折骨痂BMD增加。
发表在《J Bone Miner Res》的该项随机对照试验，采用基于HR-pQCT的结局参数，评估了补充维生素D3对骨折愈合的影响。
32名保守治疗的桡骨远端骨折的绝经后女性，在骨折后2周内纳入研究，并随机分成3组：低剂量（N=10）和高剂量（N=11）维生素D干预组，6周静脉推注给药，分别相当于每天补充维生素D3 700和1800 IU；对照组（N=11）未接受任何补充。
骨折后1～2周进行基线检查，骨折后3～4周、6～8周和12周进行随访。每次就诊时，对骨折的桡骨进行HR-pQCT扫描。评估皮质和小梁骨密度、微结构参数以及源自扭转、压缩和弯曲刚度的微有限元分析。此外，还测定了骨吸收（CTX）和骨形成（PINP）的血清标志物。
基线时，33%的受试者25OHD3血清水平＜50 nmol/L，70%＜75 nmol/L。
与对照组相比，补充高剂量维生素D3导致骨小梁数量减少（回归系数β：-0.22；p＜0.01）和压缩刚度降低（B：-3.63；p＜0.05），同时骨吸收标记物CTX增加（B：0.062；p＜0.05）。
对照组与低剂量干预组未观察到显著统计学差异。
综上所述，西方绝经后桡骨远端骨折人群，推注维生素D3 700 IU/日不能改善愈合，而1800 IU/日的剂量可能对骨折愈合前12周的骨刚度恢复不利。
该研究中，桡骨远端骨折后早期推注维生素D3，不会促进HR-pQCT评估的骨折愈合，也不会改善患者报告的结局。值得注意的是，与对照组相比，高剂量维生素D3组的骨小梁数量和压缩刚度减少，骨吸收的血清标志物CTX增加。
该研究中，骨折愈合过程中HR-pQCT和μFEA参数的纵向变化，与既往观察性研究所描述一致：首先观察到（小梁）骨密度增加，然后随着骨折骨痂的形成和重塑而减少，骨折后3～4周骨硬度增加。
一个有趣的观察结果是，高剂量组与对照组的压缩刚度不同，但扭转刚度和弯曲刚度并非如此。扭转刚度和弯曲刚度主要由皮质周长决定，而压缩刚度主要取决于骨小梁室。由于与皮质相比，小梁室具有较大的表面积和骨比率，因此其代谢变化（如受25OHD影响的骨折愈合）可能对小梁室产生更大的影响。
补充更高剂量维生素D3可能对骨折愈合有害，是一个出乎意料的发现。至于其机制，尚不清楚，但提出了一些假设。例如，动物研究表明，高剂量维生素D3可导致25-羟基维生素D-24-羟化酶（也称为CYP24）上调，该酶负责分解维生素D为具有生物活性的形式——1,25-二羟基维生素D3。这种机制可以保护机体免受维生素D的毒性。然而，在一项比较维生素D3不同给药方案的研究中，当在给药后1、7和28天进行评估时，月剂量45000 IU组血清25OHD稳定增加。虽然该研究中使用较高剂量，理论上可能导致在基线与12周之间血清25OH维生素D的短暂下降，但需要进一步证据支持这一假设。
此外，然而，推注给药与每日等效给药不同。研究表明，每月一次推注维生素D3对跌倒有不利影响。尽管这一观察结果的机制仍在研究中，但有学者认为每日和每周补充维生素D3有积极作用，每月一次给药却没有。在该研究中，尽管推注给药方案时间相对较短（3个月），但目前尚不清楚1800 IU/d当量组的有害影响，是由于推注给药所致，还是补充剂量更高本身造成。未来的研究应该阐明这一问题。
总之，根据非维生素D缺乏患者组的HR-pQCT扫描，在桡骨远端骨折愈合期间早期补充维生素D3，对骨密度、微结构或骨硬度没有显示出获益。观察到推注大剂量维生素D3可能有害。
（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
J Bone Miner Res. 2021 Aug;36(8):1492-1501.
The Effect of Bolus Vitamin D 3 Supplementation on Distal Radius Fracture Healing: A Randomized Controlled Trial Using HR-pQCT
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33877707/