精准检测下的精准治疗(肺癌篇)

作者简介

邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生(qiulixinyisheng)”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上,其中19号外显子19缺失突变(19del)约占45%,21号外显子的L858R点突变占40%,这两种突变被称为常见突变(敏感突变)。

EGFR敏感突变靶点介绍

Exon

(外显子)

Categor

(类别)

Mutation

(突变)

19

Del19

delE746-A750

Del19

delE746-S752insV

Del19

delL747-A750insP

Del19

delL746-P753insS

Del19

delS752-1759

21

L858R

L858R

在EGFR突变类型中,19号外显子缺失(19 del)突变和21号外显子L858R(21 L858R)突变,这两种经典突变对EGFR TKI治疗的疗效是不同的。从临床使用靶向药的患者来看,19 del突变患者的疗效优于21 L858R突变患者。

同为敏感突变EGFR 21 L858R对靶向药物效果没有19 del突变的问题,专家们一直在寻求解决的方案。近期CTONG 1509研究发现21  L858R突变患者使用A+T(贝伐珠单抗+厄洛替尼)治疗的疗效基本上和19 del突变患者一致。基于这样的研究结果,是否对于EGFR的19del 和21 L858R 靶向药物的推荐会有不同呢?

国内的CTONG 1509研究旨在探索贝伐珠单抗(A)联合厄洛替尼(T),即A+T模式的疗效对比厄洛替尼(T)一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC。

结果显示:1)21 L858R突变患者使用A+T模式,其PFS可以达到19个月,比T单药的9.7个月延长了近10个月,也就是说21  L858R突变患者的疗效基本上和19 del突变患者一致。

2)同时对于合并脑转移的患者使用A+T模式同样取得了非常好的效果,即使用A+T模式可以减少一半的脑转移进展风险。

3)A+T模式治疗失败后的T790M突变率为40%左右,与单药T后出现的T790M突变率差不多,这就意味着在后续的有效治疗中,可以使用第三代TKI奥希替尼的机会是一样的。

国外的FLAURA研究,研究共入组556例患者,经EGFR突变状态(19外显子缺失vs. 21外显子L858R突变)和种族(亚裔vs. 非亚裔人群)分层后、随机进入奥希替尼组(80mg,口服,qd)或标准EGFR-TKI治疗组(吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg,口服,qd),两组分别纳入279例和277例患者。持续用药至病情进展、出现不可耐受毒性反应或退出研究。进展后治疗由研究者决定,接受SoC治疗进展后若有T790M突变可交叉至口服奥希替尼治疗。

结果显示,

1)一线使用奥希替尼单药治疗,患者的PFS可以达到18.9个月,OS可以达到约39个月。对照组(吉非替尼/厄洛替尼)的中位OS为31.8个月。

2)对于治疗难度大的脑转移患者,奥西替尼也显示的较好的临床效果,可以降低52%的CNS进展风险。同时两组中CNS见主要表现为新发病灶,且奥希替尼组的新发病灶显著少于标准EGFR TKI治疗组。

3)奥西替尼的副作用更小,耐受性更好。

4)同时,对照组的OS结果让奥希替尼的OS结果更为可信,因为在对照组的治疗方案如此理想的情况下,奥希替尼仍能有效。

但是,在整个FLAURA研究中,中国患者只有19例,而整个亚裔人群有300多例,所以FLAURA研究的亚裔人群亚组分析并不完全代表中国患者的情况。其次,奥希替尼对于21 L858R突变患者的疗效也略有局限。

综上所述,建议EGFR 19 del突变晚期NSCLC患者一线治疗选择奥希替尼,而21 L858R突变患者可以使用A+T模式(个人建议,仅供参考)。

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