DCR达100%!靶向联合化疗治疗胰腺癌新数据公布

胰腺导管腺癌(PDAC)是癌症死亡的第四大原因,超过50%的患者初次诊断为局部晚期或转移性疾病。导管腺癌占胰腺癌的80%~90%,5年生存率低于10%,中位总生存期通常少于1年

5%~9%的PDAC患者存在BRCA1/2和PALB2基因突变,这些基因编码的蛋白质对DNA的同源重组修复至关重要。

PALB2基因又称FANCN,也是FA家族成员之一,其编码的蛋白是BRCA2的结合蛋白,是BRCA2向细胞核内转移定位及核内稳定的协同因子,在保持基因组稳定和调节细胞周期过程中起重要作用,同时BRCA2的错义突变也会扰乱PALB2的结合,从而使BRCA2失去同源重组或DNA双链断裂修复功能。

veliparib是艾伯维研发的一种口服的PARP抑制剂。PARP是体内一种修复细胞DNA损伤的内源性酶。除正常细胞外,PARP还可以修复肿瘤细胞的DNA损伤,帮助肿瘤细胞在体内存活。此前,PARP抑制剂veliparib已经获得美国FDA孤儿药资格认定。

代号:ABT-888

通用名:veliparib

厂家:AbbVie(艾伯维)

靶点:PARP

美国首次获批:尚未上市

中国首次获批:尚未上市

既往研究证实可以使用PARP抑制剂作为生殖系BRCA突变的转移性PDAC维持治疗。

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研究人员设计了一系列试验来研究PARP抑制剂 veliparib联合顺铂和吉西他滨治疗生殖系BRCA1/2或PALB2突变(gBRCA/PALB2+)的PDAC患者的疗效。

在Ⅰ期试验中,78%接受veliparib联合顺铂和吉西他滨治疗的gBRCA/PALB2+ PDAC患者获得了客观的肿瘤应答,中位OS为23.3个月

近日,研究人员报告了一项多中心、多国、随机、双手臂、开放标签的II期试验的临床数据,该研究旨在评估gBRCA/PALB2+晚期PDAC患者接受顺铂和吉西他滨联合或不联合veliparib治疗的疗效。

临床数据

入组患者均为生殖系BRCA1/2或PALB2(gBRCA/PALB2+)突变的PDAC患者。所有患者随机分组,分别接受以下治疗:

Arm A:顺铂(每21天的第3天和第10天,每日一次,每次25mg/m2)+吉西他滨(每21天的第3天和第10天,每日一次,每次600mg/m2)+veliparib(每21天的前12天,每日两次,每次80mg)。

Arm B:顺铂(每21天的第3天和第10天,每日一次,每次25mg/m2)+吉西他滨(每21天的第3天和第10天,每日一次,每次600mg/m2)。

入组患者的人群特征为:中位年龄63.5岁;男性患者占44%,女性患者占56%;Ⅲ期患者占16%,Ⅳ期患者占84%;ECOG评分为0(46%)或1(56%);白人占92%,黑人占4%,亚洲人占2%,其他种族占2%;突变基因为BRCA1(24%)或BRCA2(70%)或PALB2(4%);肿瘤转移部位为肝(74%)、肺(28%)、淋巴结(36%)、腹膜(14%)或其他部位(6%);14%的患者之前接受过手术治疗。

本次试验主要观察终点为反应率(RR),次要观察终点为疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。

试验结果表明,两组患者(Arm A VS Arm B)的RR为74.1% VS 65.2%,DCR为100% VS 78.3%,中位PFS为10.1个月 VS 9.7个月,中位OS为15.5个月 VS 16.4个月。

图注:胰腺导管腺癌患者接受顺铂+吉西他滨+veliparib治疗临床数据

所有患者的2年生存率为30.6%,3年生存率为17.8%

不良反应

Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的1级血液学不良反应有:白血球减少(22%)、血小板减少(19%)、贫血(11%)、嗜中性粒细胞减少(7%)、淋巴细胞减少(4%)。

Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的2级血液学不良反应有:贫血(26%)、白血球减少(22%)、嗜中性粒细胞减少(19%)、血小板减少(11%)、淋巴细胞减少(7%)。

Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的3级血液学不良反应有:贫血(48%)、嗜中性粒细胞减少(41%)、血小板减少(33%)、白血球减少(26%)、淋巴细胞减少(11%)、发热性嗜中性粒细胞减少(4%)。

Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的4级血液学不良反应有:血小板减少(22%)、嗜中性粒细胞减少(7%)、贫血(4%)。

图注:胰腺导管腺癌患者接受顺铂+吉西他滨+veliparib治疗血液学不良反应

Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的2级非血液学不良反应有:恶心(8例)、碱性磷酸酶升高(7例)、疲劳(7例)、高血糖(6例)、腹痛(5例)、深静脉血栓(5例)、感染(4例)、疼痛(4例)、便秘(3例)、低钙血症(3例)、低磷酸盐血症(3例)、天冬氨酸转氨酶升高(3例)、上呼吸道感染(3例)……

Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的3级非血液学不良反应有:高血糖(5例)、丙氨酸转氨酶升高(4例)、低钠血症(3例)、胆红素升高(3例)、疲劳(3例)、便秘(2例)、低钾血症(2例)、胆道感染(2例)、碱性磷酸酶升高(2例)、腹痛(2例)……

Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的4级非血液学不良反应有:胃肠道出血(2例)、败血症(1例)。

图注:胰腺导管腺癌患者接受顺铂+吉西他滨+veliparib治疗非血液学不良反应

小结

综上所述,顺铂+吉西他滨+veliparib组患者的反应率与无进展生存期数据高于顺铂联合吉西他滨组,但总生存期数据低于顺铂联合吉西他滨组,且三联用药明显增加了血液毒性,因此仍需要开展进一步研究。

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