甲型、乙型和丙型之外的病毒性肝炎：诊断与治疗

导读

病毒性肝炎是指由病毒所引起的肝脏感染性疾病，目前已分离到5种嗜肝病毒可选择性感染肝脏，即甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型（HCV）、丁型（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV）。由这些病毒引起的急性肝炎在没有干预的情况下可能会消退，或在某些情况下转变为慢性感染。其他非嗜肝病毒，如EB病毒、巨细胞病毒等感染后也可引起肝脏炎症。

本文主要介绍丁型肝炎、戊型肝炎、人疱疹病毒（单纯疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等）以及其他病毒感染所致肝炎的诊断与管理方法。

丁型肝炎

HDV为RNA病毒，不能单独感染致病，其感染需同时或先有HBV-DNA病毒感染的基础，主要通过血源传播，潜伏期1~6个月，各组人群均可见。

1.筛查

对于存在以下1种或多种风险因素的慢性HBV（HBsAg阳性）个体，建议进行HDV筛查：

  • 合并艾滋病毒（HIV）或HCV感染的个体

  • 当前或既往注射毒品者

  • 男男性行为者

  • 有高危性行为的个体

  • 来自高发地区的移民

    - 非洲（中非和西非）

    - 亚洲（中亚和北亚，越南，蒙古，巴基斯坦，日本和中国台北）

    - 太平洋群岛（基里巴斯，瑙鲁）

    - 中东（所有国家）

    - 东欧（地中海东部地区，土耳其）

    - 南美洲（亚马逊盆地）

    - 格陵兰

  • 尽管HBV DNA水平较低或检测不到，但转氨酶水平较高的个体

2.诊断

HDV感染的诊断是基于血清学检测（表1）。

表1  HBV和HDV感染的血清学检测

注：HBsAg=乙型肝炎表面抗原；anti-HBc=乙型肝炎核心抗体；HDAg=丁型肝炎抗原；anti-HDV=丁型肝炎抗体；IgG=免疫球蛋白G；IgM=免疫球蛋白M。a早期感染时可能不存在；b暂时存在，通常无法检测到；c通常保持持续增长；d很少发生于二重感染，多见于合并感染。

HDV抗原一般仅在急性感染早期阶段的血液中检测得到，因此不是可靠的诊断指标。HDV IgM可在HDV暴露后1~3周检测到，并在慢性活动性感染中持续阳性，反映出疾病活动水平。HDV IgG是当前活动性感染或既往感染已消退的标志。因此，应首先检测HDV IgG以筛查慢性HDV，并使用HDV RNA确认活动性感染并跟踪治疗反应。由于标准化和改善HDV RNA检测的工作仍在进行中，对临床高度怀疑HDV感染但未检测到RNA水平的患者可行HDV IgM检测。

3.治疗

干扰素α（IFN-a）是目前唯一可用于治疗慢性HDV感染的药物。HDV治疗的目标是在治疗完成后通过持续清除HDV实现病毒抑制。迄今为止，尚无研究能够在大多数接受治疗的患者中实现这一目标。

包括美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）和亚太肝脏研究学会（APASL）在内的国际学会均未发布有关慢性HDV治疗适应症的具体指南。对于HBV DNA水平大于2000 IU/mL的合并感染患者和所有肝硬化患者，无论HBV复制状态如何，通常建议使用核苷/核苷酸类似物（NA）治疗（表2）。

表2  慢性HBV/HDV合并感染的治疗建议

注：ALT=丙氨酸转氨酶；NA=核苷酸或核苷类似物。

IFN治疗48周：Peg-IFN-α-2a（Pegasys）每周180μg；Peg-IFN-α-2b（PegIntron）每周1.5μg/ kg。

NA治疗：恩替卡韦（Baraclude）每日0.5~1mg；富马酸替诺福韦酯（Viread）每日300 mg; 替诺福韦艾拉酚胺（Vemlidy）每日25 mg。

戊型肝炎

HEV也为RNA病毒，主要经粪-口途径由不洁食物、饮水等传播，潜伏期2~8周，儿童和成人易感，病死率较高，尤其孕期最后3个月的妊娠妇女患病后，病死率可达10%~39%。

1.诊断

对于免疫功能正常的宿主，急性HEV感染的诊断可能需要基于抗HEV IgM或HEV RNA检测。对于免疫功能低下的宿主，抗HEV免疫球蛋白的水平较低，通常检测不到，因此一般需通过聚合酶链反应（PCR）检测HEV RNA来进行诊断。由于大多数急性HEV感染在免疫功能正常的宿主中是自限性的，因此通常无需进行肝活检。

2.治疗

慢性HEV管理的第一步是减少免疫抑制，特别是使用对T细胞有影响的药物（如钙调磷酸酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂），推荐使用麦考酚酯。

人疱疹病毒感染所致肝炎

疱疹病毒科有8种病毒可引发包括病毒性肝炎在内的疾病。这些病毒的初始感染通常是自限性的，于免疫功能低下或免疫抑制状态时，潜伏病毒被激活成为感染性病毒。

1型/2型单纯疱疹病毒

1型单纯疱疹病毒（HSV-1）和2型单纯疱疹病毒（HSV-2）是引起口腔和生殖器水疱病变的常见感染。单纯疱疹病毒（HSV）肝炎通常由HSV-2引起，临床表现为发烧和急性肝衰竭（ALF），在大多数情况下可导致患者死亡或需要进行肝移植。推荐通过PCR检测HSV DNA来进行诊断，可能还需要进行肝活检以明确诊断。考虑到疾病的严重程度，一旦确诊，建议立即静脉注射阿昔洛韦进行治疗。

水痘-带状疱疹病毒（VZV）

VZV肝炎在文献中鲜有报道，肝活检通常看起来与HSV肝炎相似，通过血清VZV PCR检测进行确诊。推荐使用阿昔洛韦进行治疗。对于免疫功能低下的宿主，如果已知暴露发生，可考虑使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白进行治疗。

EB病毒（EBV）

EBV感染通常会引起轻度肝炎伴肝肿大和转氨酶水平升高。但由EBV引起的ALF较少见，并且可能发生在年轻和免疫功能正常的个体中。EBV PCR检测和肝组织原位杂交可用于诊断EBV感染，但还需要适当的临床特征来确诊EBV肝炎，包括转氨酶水平升高和血清学检测（病毒衣壳IgG/IgM、EB病毒核抗原抗体和EBV DNA）。绝大多数EBV肝炎都是自限性的，但是极少数重度肝炎或ALF患者可能需要进行肝移植。

巨细胞病毒（CMV）

在实体器官移植受者中，CMV感染与死亡和移植物丢失增加相关，在此情况下，很难将CMV肝炎与移植物排斥反应区分开。CMV还可能导致终末器官受累的多系统性疾病，包括血细胞减少症、肺炎、结肠炎、视网膜炎、心肌炎和脑炎。需要通过CMV PCR检测或肝组织免疫染色进行诊断。根据疾病的严重程度，可口服缬更昔洛韦或静脉注射更昔洛韦治疗CMV肝炎。

人疱疹病毒6型/7型

人疱疹病毒6型（HHV-6）和7型（HHV-7）通常是亚临床感染，据报道，移植受者的HHV再激活可引起肝炎、移植物排斥和肝衰竭，并伴有结肠炎、肺炎、脑炎和骨髓抑制等肝外表现。可通过PCR检测活检组织病毒，但此法尚未标准化，阳性结果不一定表明与临床疾病存在因果关系。

卡波西肉瘤相关疱疹病毒

有报道称卡波西肉瘤可能导致肝移植受者发生移植物受累伴肝炎。减少免疫抑制可使大多数患者获得治疗应答，化疗则适用于伴有内脏受累的重症患者。

其他病毒感染所致肝炎

据报道，部分其他病毒也可引起一系列临床表现，从轻度到重度急性肝炎再到ALF，包括：

  • 腺病毒科

  • 沙粒病毒科：拉沙病毒

  • 冠状病毒科：严重急性呼吸综合征病毒

  • 丝状病毒科：埃博拉病毒

  • 黄病毒科：登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、寨卡病毒

  • 正粘病毒科：流感病毒

  • 副粘病毒科：麻疹病毒

  • 细小病毒科：细小病毒B19

  • 小核糖核酸病毒科：柯萨奇病毒、ECHO病毒、脊髓灰质炎病毒

  • 逆转录病毒科：HIV

  • 披膜病毒科：基孔肯雅病毒

小结

HDV感染需同时或先有HBV-DNA病毒感染的基础，并且HBsAg阳性者重叠感染HDV更可能引起慢性感染。HDV的治疗方式仍然很有限，需要继续研究新的疗法。戊型肝炎已成为公认的导致免疫功能低下的个体发生慢性感染的原因。人疱疹病毒通常在免疫功能正常的个体中属良性感染，但在免疫功能低下的个体中具有很高的发病率和死亡率。

参考文献：

[1] Cheung A, Kwo P. Viral Hepatitis Other than A, B, and C: Evaluation and Management. Clin Liver Dis. 2020 08;243(3). doi: 10.1016/j.cld.2020.04.008.

[2] 葛均波,徐永健,王辰.内科学(第九版).人民卫生出版社,2018:388.

[3] 梁晓峰.我国病毒性肝炎流行特征及对策[J].临床肝胆病杂志,2010,26(06):561-564.

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