桑格关于 RNA 的研究发表在 Nature 上图片来源：Nature桑格并没有就此沉沦，他随后将课题转向了 DNA 测序。自沃森和克里克证明了 DNA 的双螺旋结构以来，科学家们便开始发起了对 DNA 领域的冲击。当时的学者已经认识到 DNA 是由四种核苷酸排列组合而成的，但是并不了解这些核苷酸的顺序，这便是桑格想要做的。从测序蛋白质到测序 RNA，再到测序 DNA，「用化学方法来解决生物问题」的思路一直陪伴着桑格。他起初想用和蛋白质测序类似的方法来进行核酸的测序，不过很快发现这条路走不通，因为核酸可比肽链长太多了，并且过于重复的序列让拼图游戏直接没法玩。于是桑格换了个思路，决定从核酸的合成方面入手，又埋头研究 10 年。终于 1977 年，沉寂 20 年的桑格卷土重来，开发出了一套高效的 DNA 测序方法——「双脱氧链终止法」，后来也被称为「桑格法」。
桑格法的示意图图片来源：Wikipedia这个方法是跨时代的存在。当时学者所能测序的核苷酸数量最多只有 80 个，而桑格团队光是完成噬菌体 DNA 的测序就有 5386 个核苷酸，更不必提后来 16338 个核苷酸的人类线粒体 DNA 序列，效率直接提升了数百倍。「双脱氧链终止法」成为了后来著名的「人类基因组计划」的技术基础，桑格是那个破天机的人。
