癌细胞具有染色体不稳定性，随着癌细胞的分裂，DNA片段甚至整个染色体都可能发生重复、突变或完全丢失。染色体越不稳定，DNA片段就越有可能出现在不该出现的位置，例如，漂浮在细胞核外的细胞质中。细胞会将这些游离的DNA片段识别为病毒入侵的证据，继而触发细胞内部的警钟，引发炎症，免疫细胞被招募到肿瘤部位发动免疫攻击。不过，看似癌细胞会因散落在胞质中的DNA片段招致免疫细胞的杀伤，但实际上癌细胞依然能高效逃避免疫系统的监视，发生转移和扩散。纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的科学家们对这种现象做出了解释。癌细胞外侧的一种分子会在警告信号到达免疫细胞之前将其破坏，这一研究于2020年12月28日发表于Cancer Discovery上。
来源：Cancer Discovery
cGAS-STING是细胞内的一套预警系统，当病毒或癌细胞染色体的DNA进入细胞质中时，cGAS会与之结合，形成的cGAMP分子充当警告信号，在胞内激活STING通路。此外，大量的cGAMP也会在胞外为邻近的免疫细胞发出警报，激活免疫细胞的STING通路，发动对病毒感染细胞或癌细胞的免疫攻击。在这项新研究中，研究人员发现癌细胞表面有一种剪刀样蛋白ENPP1，当cGAMP出现在胞外时，ENPP1就会将其剪碎，阻止信号到达免疫细胞，这一过程还会释放出免疫抑制分子腺苷，腺苷对炎症也有缓解作用。研究人员在乳腺癌、肺癌和结直肠癌小鼠模型中进行了一系列实验，实验结果表明ENPP1就像一个免疫抑制和转移的控制开关。打开它可以抑制免疫应答，增加转移；关闭它免疫应答限制解除，减少了癌细胞的转移。翻转ENPP1开关还可以增加多种类型的癌症对检查点抑制剂的敏感性。
ENPP1抑制可增强对肿瘤免疫检查点抑制疗法的应答（来源：Cancer Discovery）
研究人员还对人类癌症样本中的ENPP1进行了研究，他们发现ENPP1的表达与转移增加和对免疫疗法的耐药有关。
ENPP1的表达与人类癌症的转移有关（来源：Cancer Discovery）
ENPP1位于癌细胞表面，这使得阻断药物的靶向难度降低。而且健康个体中的大部分组织不会发炎，因此癌细胞更易受到ENPP1靶向药物的影响。此外，靶向抑制ENPP1还会起到“一箭双雕”的作用。"癌细胞外的cGAMP水平增加了，激活了邻近免疫细胞的STING通路，也阻止了免疫抑制性腺苷的产生。"论文通讯作者Samuel Bakhoum博士解释说。
ENPP1激活（右）或不存在（左）对癌症转移和免疫逃逸的影响（来源：Cancer Discovery）
值得一提的是，围绕STING激动剂展开的研究已十分火热，相比于STING的直接药理激活，ENPP1抑制有很多优势。例如，STING激动剂无区分性地激活癌细胞和宿主细胞中的STING，而ENPP1则使STING激活的相对平衡从癌细胞中向宿主细胞倾斜，发挥增强抗肿瘤免疫力的作用。而且ENPP1在转移性和染色体不稳定的肿瘤细胞中选择性上调，ENPP1抑制剂全身给药能干扰扩散的肿瘤细胞对免疫监视的逃避能力，避开了STING激动剂瘤内给药的技术困难。目前已有几家公司正在开发治疗癌症的ENPP1抑制药物，Mavupharma（2019年被AbbVie收购）和Stingray Therapeutics分别有两款在研。1# Jun L, Mercedes A Duran, Ninjit Dhanota, et al. Metastasis and immune evasion from extracellular cGAMP hydrolysis. Cancer Discovery (2020).2# Marcus A, Mao A J, Lensink-Vasan M, et al. Tumor-Derived cGAMP Triggers a STING-Mediated Interferon Response in Non-tumor Cells to Activate the NK Cell Response. Immunity (2018)3# Taking the STING Out of Cancer: Discovery about How Cancer Cells Evade Immune Defenses Inspires New Treatment Approach（来源：纪念斯隆凯特琳癌症中心）
