上篇：建议收藏！“RET基因融合/突变的治疗应对及副作用处理”答疑回顾整理
2019年4月10日，肺腾邀请到了上海复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科的胡志皇医生为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
胡志皇医生
嘉宾简介：
医学博士
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主治医师
主要经历：
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、中国抗癌协会临床肿瘤化疗专委会委员等
先后学习或工作于武汉大学、中山大学、美国MD安德森癌症中心、复旦大学附属肿瘤医院
从事胸部肿瘤（肺癌、食管癌）的化疗、靶向治疗、免疫治疗等内科治疗与研究
在化疗相关呕吐（CINV）、靶向药物新药研究等领域具有较丰富的工作基础
讲解整理
今天交流的主题是RET基因及对应的靶向药物的应用。
RET基因是一个健康人都会携带的原癌基因，它主要对机体细胞的存活、迁移、生长等起到一个正向促进作用。正常情况下，RET基因受到机体的综合网络调控，类似于一个“发动机”，保证机体细胞正常生长，不会引起正常细胞或肿瘤细胞的过度增长。
那为什么携带RET基因的健康人群中，有部分人会患癌，而其他人不患癌呢？
关键就在于RET基因有没有出现一个致病性的突变，这个突变可以是点突变（很小的基因序列的变化），也可以是基因的重排，或者说是融合。
那基因融合又是怎么回事呢？
简单解释，这就相当于作为“发动机”的RET基因与另一个相当于是“油门”的基因，搭配组合在一起，发生了“融合”。
可以想象，油门与发动机相遇，就可能会产生一个非常强大的生长信号，而这个生长信号不受机体正常基因网络的调控，也就是会失控，从而导致癌症的发生及后续的进展。
目前研究发现，RET基因融合在肺癌、甲状腺癌、食管癌等常见肿瘤中都可出现，总体上，它发生率比较低，大约是1%左右，也正因为发生率比较低，所以很多临床医生没有引起足够的重视。
而一位RET基因融合的患者也很难找到一个与自己病情相似的的病友，进而讨论交流相应的诊疗，所以也希望大家都能加入到像肺腾这样的一个组织群体，携手共抗病魔。
虽然说RET基因融合发生率比较低，但由于中国患癌群体总体数目非常庞大，所以RET基因融合对社会的总体危害不容小觑。我们复旦大学附属肿瘤医院也曾经做了一项研究，2012年我们对900多例经手术切除的肺癌样本进行检测后发现，RET基因融合的发生率大约是1.4%。
此前我们说 RET基因（发动机）的融合经常与一个叫做KIF5B的油门搭配，在我们的研究中还发现，除了KIF5B外，还有CCDC6和COA4等油门可与发动机搭配，从而导致细胞生长失控。
所以，一旦出现RET基因融合，那么它就会导致健康人患肿瘤，这类肿瘤患者的主要特征是它的肿瘤细胞分化比较差，发病患者比较年轻，大多为不吸烟者，且肿瘤类型多为生长较快的实体型，患者一旦发现常处于较晚的分期，能手术的患者占比非常少。
此外，虽然总体人群中的发病率只有约1.4%，但在一些不吸烟的年轻肺腺癌患者中，这一发病率就很高了，有研究统计，在非吸烟的亚裔女性中，RET基因融合的发生率可达7%-17%。
也就是说，吸烟是肺癌的一个病因，如果不吸烟但患了肺癌，那么很有可能是这个RET等基因异常引起的。所以，除了EGFR、ALK等常见基因突变外，这个RET基因融合也要引起重视。
既然已经知道RET基因重排是导致患者患癌的原因，那么接下来该如何进行治疗呢？
对于不能手术、不适合放疗（无法进行根治性治疗）的患者，靶向治疗无疑是一个非常好的选择。
目前针对RET基因融合的靶向药物有很多：
1、凡德他尼：最初出现的一个药物，属于多靶点抑制剂，在甲状腺癌、肺癌中都有一定效果，它的总体有效率约30%多，平均的控制时间在4-5个月。而因为它是多靶点药物，所以在有效治疗的同时会引起很多不良反应，如高血压、腹泻、皮疹、皮肤干燥等。
对融合型肺癌患者，凡德他尼在RET基因融合患者中的治疗效果远比不上EGFR、ALK融合突变患者，靶向治疗对后两类突变患者的控制时间都接近一年，而针对RET基因融合的靶向治疗控制时间半年都不到。
主要原因就是患者在使用凡德他尼时有效剂量不够，而超出一定剂量时，凡德他尼又会引起明显的不良反应，这对凡德他尼的使用是一个很大的限制。
这种情况下，后续该怎么办？第一点就是应该优化靶向药的作用靶点，让它能对RET基因融合更有针对性，这样就可以大大增加药物的使用剂量。
2、卡博替尼：继凡德他尼之后出现的一个靶向药，它不论从疗效还是从不良反应来说，比凡德他尼都有些进步，它的总体控制时间比凡德他尼长一个月左右，毒性也稍轻。
除凡德他尼、卡博替尼外，还有很多其他的靶向药物针对RET基因融合进行过相关研究，其中一个就是舒尼替尼。
舒尼替尼的主要临床应用是通过抑制肿瘤血管生成达到控制肿瘤的目的，目前它主要是用来治疗肾癌，肝癌等肿瘤，由于它也是一个多靶点的药物，对RET基因融合也有一定的抑制效果。
有一项全球性的研究比较了以上3种药物在RET基因融合患者中的疗效，从研究数据来看，卡博替尼的疗效稍强于凡德他尼，它的有效率是37% VS 20%，它的疾病控制时间对比凡德他尼和舒尼替尼是3.6个月VS 2.2个月VS 2.9个月，在生存时间上，卡博替尼也具有一定优势。
以上3种药物都有一个比较大的特点，就是它们针对的靶点较多，这种情况下就会出现两个比较明显的缺点：一是药物副作用可能较大、较广泛，会影响到机体的很多系统，二是比其他有针对性的靶向药疗效要差。
在这种情况下，研究人员（包括医生）都做了很多努力，希望能优化这样的靶向药，让它能够特异性针对RET基因融合。
2018年，对RET基因融合来说是进步非常大的一年。2018年4月，在美国癌症研究协会年会（AACR）中报道了一个药物BLU-667，它是相对比较特异性的针对RET基因融合的一个靶向药。
在一项I期临床研究中，主要入组了甲状腺癌、肺癌患者40多例，在这项研究中，该药物（BLU-667）取得了超过50%的有效率，相比此前的靶向药可以说取得了不小的进步。
紧接着，2018年6月，另一个重磅新药被报道，引起了人们的高度关注，这个药就是LOXO-292，它是一个高选择性的抑制剂，克服了之前药物的很多不良反应，对其他类型的有RET基因融合的肿瘤也具有明显的抑制作用，特异性很高，同时疗效也很好。
可以说，这两个药是比较理想的RET靶向药，它们符合选择性高、疗效好、副反应轻的要求。
在LOXO-292药物的研究中发现，它对RET阳性的多种癌症类型的总体有效率达77%，这个数据是非常令人鼓舞的。
值得一提的是，在这个研究中，大约有三分之二的患者此前曾经接受过其他多靶点的抑制剂，如卡博替尼、凡德他尼等。
这样的情况下，患者（尤其是使用多靶点抑制剂后出现耐药突变的患者）使用LOXO-292一样可以取得不错的疗效。
LOXO-292的另一个数据也值得关注，尤其对我们临床医生来说更加重要，就是这个药物的剂量从20mg一直慢慢爬坡到240mg，中间有十多倍的差距，依然没有达到药物的最大耐受剂量，这就说明这个药在患者中的安全性非常高，远远超过当前很多药物的安全剂量。
从这里不难看出，针对RET基因融合的靶向治疗已经进入了一个新时代，人们对驱动基因的探索及临床转化在这个靶点上又取得了巨大的进步，随着BLU-667及LOXO-292的出现，RET基因的靶向治疗有可能成为继EGFR、ALK之后打开肺癌靶向药治疗新篇章的一个靶点。
令我们感到鼓舞的是，目前全世界新药的研发速度比以往任何时候都要快，仅在2018年，就有了BLU-667及LOXO-292等非常好的新药出现，这也给了我们很多人足够的信心，我们也有理由相信，在2019年及之后的1-2年中，会有更多的重磅新药出现。
美中不足的是，目前中国对全球市场上的新药引进及临床试验的速度还是落后于其他发达国家。
在这里我也呼吁各位肺癌病友能和我们科研人员一道，向药企和政府部门发出我们的声音，让他们听到我们的诉求，凝结众人的力量，尽快地将国外经临床验证的非常安全有效的新药引进到中国。
当然，我们也期待我国有更多自己的有说服力的数据被报道。
最后，谢谢大家参加肺腾这样一个非常有意义的活动，希望大家早日能用上这些全球最新、高效低毒的新药，也希望大家早日康复！
（未完待续，下篇更精彩~）
感谢胡医生带来的精彩讲解，也希望诸位患友能通过肺腾的活动有所收获。
目前肺腾也在不断努力，希望能收集更多患友心声和诉求，让政府和药厂能听到我们患者的诉求，将目光聚焦到我们这一群体，从而加快国外新药及新药临床进入中国，帮助到更多的患者。
所以，如果你是RET基因融合/突变患者，请加入肺腾，填写下方登记表，建立个人档案，共同为新药入中国做出努力。（也请大家多多转发，让更多患者能够知道这个消息）
（RET真实世界研究登记表）