全球微生物疗法扫描：2家药企3期临床领跑，首款微生物药花落谁家？
在《世界之战》这部科幻电影中，外来入侵者侵占地球，俘虏人类，在影片最后却因不适应环境，被地球最古老的原住民微生物消灭。
影片或许夸大了微生物在外星科技面前的实力，但是环境微生物之于地球，就如同人体微生物组之于人类一般，重要且必要。
人类所处的外环境一直充盈着各式各样的微生物，从人体口腔入口，一直延伸到肛门，这部分特殊的人体外环境，同样也居住着上千种特别的微生物群落，它们分布在人体皮肤、呼吸道、口腔、胃肠道、泌尿生殖道等部位，群落之间的动态平衡关系着人体的健康状态。
而这其中，分布于人体肠道部位的微生物成为了过去二十年来的研究热点，肠道微生物与人体代谢健康的强关联性也在近几年被揭示了出来，无论是亚健康的肥胖，还是已丧失健康的各类代谢疾病，背后都有肠道微生物作用的身影。
随着各国人体微生物研究计划的先后开展，引发了新一轮微生物组技术研究和开发的热潮。有关人体微生物群落生态调节的新工具、新方法和新技术正在大量出现，改善人体微生态和预防感染性疾病的手段也变得更加丰富。
动脉网整理了近年来人类在肠道微生物方面取得的研究成果，尝试从这些前沿的研究方向中，探寻出未来人体微生物组产业的发展趋势。
抗艰难梭菌感染（CDI）
成为人体微生物组研究热门赛道
目前基于微生物组的治疗方案，最为常见的策略是通过恢复体内微生物组的动态平衡，从而实现疾病治疗的目的；此外也有一些通过特殊微生物（噬菌体）、特殊药物（抗生素）的干预，从而消灭体内失常有害微生物的策略；不过与最前沿的免疫疗法相结合，也成了目前微生物组治疗方案中的一抹亮色，通过微生物干预激活免疫反应，从而实现癌症或者其他特定疾病的治疗。
在这众多的人体微生物组治疗策略上，其应对适应症最多的当属抗艰难梭菌感染（CDI），这或许能够成为首个产出微生物药的细分赛道。
艰难梭菌感染（CDI）是一种严重的急性肠道感染，由胃肠道病原体艰难梭菌（C. difficile）引起，临床表现多为腹泻、腹痛、恶心和发烧，已成为美国最紧急的三大抗生素耐药性细菌威胁之一，并且还是美国医院获得性感染的主要原因。
根据疾病预防控制中心（CDC）报告显示，美国每年约有70万人感染CDI，50万人接受CDI抗生素治疗，复发率约在20%至30%，而这其中有近60%的患者会存在多次复发的风险。此外，美国每年因CDI死亡的人数高达2.9万人，国家投入的CDI急诊设施近48亿美元，被DOC列为紧急公共卫生威胁。
但迄今为止，针对CDI的治疗方法还局限在口服抗生素上，有限可用的抗生素以及患者病理状态导致口服抗生素难以抵达肠道内部，诸多弊病促使市面上急需一款针对严重胃肠道感染的高效治疗方案。
“解铃还须系铃人”，艰难梭菌感染其本质还是人体肠道菌群微生态失衡，针对其根治的方式除了采取新型抗生素灭活病菌，采取微生物组疗法通过恢复肠道菌群的动态平衡也可达到治疗疾病的目的，也成为目前人体微生物组赛道研究的热门方向。
国际上针对CDI的部分微生物疗法及公司
Crestovo及Finch Therapeutics
Crestovo是一家位于美国马萨诸塞州的生物制药公司，在2017年与另一家人类微生物研究公司Finch Therapeutics合并，共同研究关于艰难梭菌的微生物疗法。Finch Therapeutics专注开发新型微生物组药物，以满足严重未满足的临床医疗需求。该公司特有的技术平台可以开发帮助恢复微生物组功能的生物药，从而治愈由菌群失调或破坏引起的疾病。
此前，Finch Therapeutics开发的微生物组药物获得了FDA的快速通道认证，用于治疗儿童胃肠道症状的自闭症谱系障碍。
Finch Therapeutics联合Crestovo利用人类肠道微生物组的全谱微生物群（FSM™）开发了一种领先的微生物组疗法CP101（PRISM 3），该疗法是一种口服给药的肠溶释放胶囊，能够提供完整的微生物组群落，用于治疗复发性艰难梭菌感染。
据悉，CP101也被FDA授予快速通道指定和突破性疗法指定。并且在目前进行的临床二期试验中，74.5%的复发性CDI患者在第8周达到了持续的临床治愈。
“这些结果令人鼓舞，表明CP101有潜力满足对口服药物的需求，这种药物可以打破CDI复发的周期，防止复发性艰难梭菌感染对患者生活的破坏性影响。”PRISM 3临床试验的首席研究员Jessica Allegretti博士说道，“这验证了微生物组修复方法的可行性，成为该领域的关键里程碑，为针对由微生物组破坏引起的许多其他情况开发此类疗法提供了参考。”
值得一提的是，CP101在治疗慢性乙型肝炎中还具备一定治疗潜力，公司正启动一项评估CP101治疗慢性乙型肝炎的计划，研究CP101是否可以恢复慢性乙型肝炎患者的微生物组并支持免疫应答的激活。微生物组可以调节免疫系统，这是已获批的乙肝疗法（如聚乙二醇化干扰素）应用的机制。
Rebiotix及Ferring Pharmaceuticals
Rebiotix是一家位于美国明尼苏达州的临床微生物组公司，致力于利用人类微生物组技术来治疗具有挑战性的疾病。公司搭建的MRT技术平台能够产出稳定的治疗药物，旨在向患者的肠道内输送多种活微生物，从而修复人体微生物组达到治疗的目的。
在2018年，Rebiotix被瑞士生物制药集团Ferring Pharmaceuticals收购。Ferring Pharmaceuticals成立于1950年，是全球生殖医学、女性健康领域、胃肠病学和泌尿科专业领域的领导者。收购Rebiotix后，两家公司将共同探索人类微生物组与疾病之间的关联，以开发出更多针对疾病的创新疗法。
RBX2660便是Rebiotix开发的一种先进的研究性微生物组治疗方案，这是一种非抗生素治疗药物，可用于治疗复发性艰难梭菌感染（CDI），由肠道微生物的菌群悬浮液组成，并通过灌肠给药。
据悉，RBX2660已经获得了美国FDA快速通道、突破性疗法和孤儿药认证，目前公司正在积极开展RBX2660临床三期试验，该药有望成为世界上第一个被批准的人类微生物药。
除此之外，Rebiotix的MRT技术平台还有许多在研管线，例如RBX7455，这是一种非冷冻的冻干口服胶囊制剂，也可用于预防CDI的复发。
Seres Therapeutics
Seres Therapeutics是一家位于美国马萨诸塞州的微生物组技术公司，致力于开发新型的多功能细菌联盟，联盟通过与宿主细胞、组织进行功能性相互作用，从而治愈疾病。
该公司针对CDI开发了一种研究性口服微生物组治疗药物SER-109，该药能够减少艰难梭菌感染的复发，使患者能够通过打破CDI复发的恶性循环并恢复人体微生态的多样性，来实现可持续的临床疗效。
SER-109来自健康人类供体粪便中的靶细菌，对其进行分级分离，再进一步灭活潜在病原体制造而来。不过该疗法本质上不同于粪便微生物群移植（FMT），而是由高度纯化的基于孢子的共生细菌组成。
目前，SER-109已经被FDA授予了突破性疗法称号和孤儿药认证。Seres Therapeutics也在2020年8月公布了其三期临床试验的研究结果：与安慰剂组相比（41%），SER-109给药8周使CDI复发患者比例（11%）显著下降，疗效结果超过之前与FDA协商确定的阈值。
Acurx Pharmaceuticals
Acurx Pharmaceuticals是一家位于美国纽约州的生物制药公司，致力于开发难以治疗感染的新型抗生素。2018年，该公司从GLSynthesis处收购了ACX-362E管线，该管线是一种新型抗生素，能够抑制革兰氏阳性细菌（包括艰难梭菌、肠球菌等）的DNA合成，从而起到抗菌治疗的效果。
据悉，ACX-362E在2019年被FDA授予了快速通道认证，目前公司正在积极开展ACX-362E的临床二期试验。
Deinove
Deinove是一家法国生物技术公司，擅长采用破坏性方法开发创新的抗生素和化妆品生物基活性成分，旨在帮助应对抗生素耐药性的挑战，并正在向化妆品和营养行业的可持续生产模式探索。
该公司针对CDI开发了静脉注射抗生素DNV3837，该药能够治疗由革兰氏阳性细菌引发的感染，是DNV3681分子的前药。当DNV3837转换为DNV3681的活性形式时，会穿过胃肠道屏障并积聚在肠腔中，从而精确地靶向感染部位。
FDA授予DNV3837药物合格传染病产品（QIDP）称号和快速通道认证。目前该公司正在积极开展DNV3837的二期临床试验，以评估DNV3837在病理状况下的功效（通过症状监测、粪便分析等），以及巩固候选抗生素的安全性和药代动力学数据。
人体微生物组药物应用前景广阔
除了CDI，人类微生物组药物的应用场景还有非常广阔的空间，国际上已经有不少新药研发公司基于人体微生物组为原理，正在开发治疗肠炎、癌症、抗宿主病等疾病的生物药，动脉网进行了简单的盘点和整理，以飨读者。
国际上其他的微生物疗法及应用场景
1、炎症性肠病（IBD）——Vedanta Biosciences与Intralytix的创新微生物疗法
炎症性肠病（IBD）是一种特发性肠道炎症性疾病，临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便。
广义的炎症性肠病可代指各种炎性肠病，但是狭义的就是特指溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种病。
溃疡性结肠炎是结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症，疾病通常先累及直肠，逐渐向全结肠蔓延；克罗恩病可累及全消化道，为非连续性全层炎症，最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周。
以往，炎症性肠病多见于西方发达国家，在中国被认为是很少见的，但近年来在中国的发病率呈显著上升趋势。炎症性肠病的发病高峰年龄为15岁至25岁，亦可见于儿童或老年，男女发病率无明显差异。
目前，治疗炎症性肠病的药物主要集中在氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素等方面，还没有从微生物组药物层面开发的生物药。而目前国际上，已有药企开始尝试从微生物调节层面进行IBD治疗，例如Vedanta Biosciences和Intralytix。
Intralytix是一家位于美国马里兰州的生物技术公司，公司开发了一种专有的噬菌体技术，并成为世界上首家获得FDA批准的用于食品安全应用的噬菌体产品开发公司。公司旗下拥有全球最大的噬菌体的产品组合，拥有数项与噬菌体技术相关的专利。
Vedanta Biosciences成立于2010年，是临床阶段微生物组学的领导者，它基于人类微生物组衍生细菌的联合体，开发了一种用于免疫介导疾病的新疗法。
这两家公司针对IBD的策略各有不同，但其根本都是利用认为微生物组原理开发的创新疗法。
Vedanta Biosciences开发的VE202是一种口服给药的研究性活生物治疗产品（LBP），由特定的细菌联盟组成。该药是在GMP条件下由纯净的克隆细菌细胞库生产的，可产生呈粉末形式的标准化药物产品，且无需依赖直接采购成分不一致的粪便供体材料。据悉，VE202可通过肠道诱导免疫耐受，从而潜在地治疗炎症性肠病。
Vedanta Biosciences正在积极进行VE202的临床一期试验，招募了105名健康和自愿的单剂量和多剂量研究对象，并评估了VE202的两个变体（11个和16个细菌菌株组成了联合体）。
2020年6月，Vedanta Biosciences公布了VE202的临床一期试验研究成果：给予炎症性肠病（IBD）患者使用VE202后，VE202在所有剂量下都是安全且耐受性良好的，并显示出持久且剂量依赖性定植。公司将计划在接下来的12个月中开始对IBD患者进行二期临床研究。
与Vedanta Biosciences不同，Intralytix针对IBD的策略是选择该公司拿手的技术——噬菌体。噬菌体是微生物群的正常组成部分，这些病毒样生物自然进化为靶向消灭特定细菌。与抗生素相比，它们能在治疗细菌感染的同时，不影响正常肠道有益细菌的生存，能够微调人体的微生物组，并解决日益增长的抗生素耐药性问题。
2015年7月，Intralytix宣布与Ferring Pharmaceuticals就基于噬菌体的炎症性肠病（IBD）进行初步合作。通过扩大合作，双方将共同研究基于噬菌体的药物，以调节女性生殖道、人体肠道、口腔以及皮肤的微生物组。
2、癌症——Enterome创新微生物抗原疗法治疗脑癌GMB
脑癌一直是抗癌领域难以攻破的一道关卡，血脑屏障等壁垒的存在让普通的分子药物难以抵达疾病部位进行精准靶向治疗。
而在国际上，有一家法国的生物制药公司，尝试通过微生物免疫疗法攻克胶质母细胞瘤（GMB）。
Enterome是一家成立于2012年的临床阶段的生物制药公司，公司利用其在微生物与免疫炎症方面的独特专利技术开发新一代抗癌疗法。旗下拥有两大技术平台：OncoMimics和EndoMimics。
OncoMimics平台开发的是一种微生物组衍生的肽抗原，可紧密模拟肿瘤细胞表达的抗原。通过快速激活能够触发肠道细菌作出反应的记忆T细胞，以及针对肿瘤的定向杀伤细胞，从而研发出合适的抗肿瘤药物。
目前，该平台已经搭建了两条免疫疗法管线EO2401和EO2463。其中，EO2401针对胶质母细胞瘤，正在进行1/2期临床试验；EO2463针对B细胞恶性肿瘤，例如淋巴瘤和白血病等，正在进行临床前候选药物研究阶段。
EndoMimics平台主要开发针对炎症性疾病的创新疗法，旗下管辖EM101是一种新一代生物制剂，能够针对2型糖尿病和炎症性肠病。
值得介绍的是，该公司开发了一种创新的基于微生物抗原的癌症免疫疗法候选药物EO2401。将该药物与免疫检查点抑制剂联合使用，可以治疗进展型或首发复发性胶质母细胞瘤多形体（GBM）。GBM是侵袭性形式的脑癌，目前尚无治愈方法。
EO2401是源自Enterome的OncoMimic技术平台开发的创新型现成免疫肿瘤候选药物，EO2401结合了存在于侵袭性癌症（例如胶质母细胞瘤）中的三种OncoMimics而成。
EndoMimics已经宣布启动了EO2401的首个临床试验，评估其与检查点抑制剂联合用于GBM患者的安全性、耐受性、免疫原性和初步疗效，将在欧洲和美国的10个临床站点招募32位患者，初步临床数据预计在2022年披露。
3、抗宿主病（GvHD）——MaaT Pharma以肠道微生物移植治疗GvHD，完成2期同情给药
抗宿主病（GvHD）是一种由造血干细胞移植（HCT）引发的严重并发症，是目前造成移植失败和移植相关死亡的主要因素。临床症状通常伴随发热、剥脱性皮炎、呕吐、腹泻和腹痛等，可发展为肠梗阻。
急性和慢性GvHD治疗的一线用药均为肾上腺皮质激素，然而单用肾上腺皮质激素的疗效有限，其有效率约为50%。目前还没有治疗急性以及慢性移植物抗宿主病的标准二线方案，通常需长期联合其他免疫抑制药物。
这一空白或许可以从微生物组药物层面得到填补，法国生物制药MaaT Pharma针对GvHD开发了一种高浓度的微生物组生物治疗剂，有望缓解患者的GvHD症状。
MaaT Pharma是一家成立于2014年的生物技术公司，公司通过恢复患者与机体微生物之间平衡共生，以实现治疗那些由人体微生物失衡引发的严重疾病。
MaaT013是该公司开发的针对急性GvHD的微生物组生物治疗剂，采用灌肠剂配制，内含一套完整的生态系统，能够长期保存24个月之久，并具有高度多样性和丰富种类的微生物成分。
据悉，该药已经被FDA和欧洲药品管理局（EMA）授予孤儿药称号。MaaT Pharma正在积极展开二期临床试验，并且已经进行了同情给药，入组了11位患者，目前均已表现出了一定的反应：其中5例达到完全反应，2例首次给药后28天达到良好的局部反应。
对于这一结果，创始人Florent Malard博士表示：“我们有充分理由相信，肠道微生物群的恢复可以通过调节患者的免疫系统发挥作用，最终实现抑制肠道GvHD的作用。从我们的同情试验中也看到了，接受治疗后的患者有的症状完全实现了缓解。”
此外，为了支持MaaT Pharma的产品线进一步扩展到更多的适应症，公司还建立了一个强大的发现及分析平台GutPrint®，用于评估候选药物，确定新的疾病靶标，以及确定与微生物组相关疾病的生物标志物。
*封面图片来源：123rf。
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