无中生有，定向进化研发人工酶，酶赛生物如何依靠生物催化升级传统工业？
2018年10月3日，美国科学家弗朗西斯·阿诺德凭借其在“酶的定向进化”领域做出的卓越贡献获得2018年度诺贝尔化学奖。瑞典皇家科学院表示：“2018年诺贝尔化学奖获得者们‘控制了’进化，并以此造福人类。”
酶的定向进化已经成为学术研究以及化学和制药工业中广泛使用的方法。瑞典皇家科学院评价道：“我们正处在定向进化革命的早期，这场革命将会以许多不同的方式给人类带来丰厚的利益。”
目前，科学家们把酶作为未来可替代化学催化剂的物质来研究，国内很多研究单位已经开展这方面的研究。其中有一家企业早在2013年就已经开始研究该技术，并且目前已经取得了一定成果，这家硬科技公司就是酶赛生物。
酶赛生物成立于2013年底，是一家技术驱动的生物科技公司，提供蛋白质工程与生物酶催化整体方案。
十余年磨一剑，创业瞄准酶催化
酶赛生物创始人黄勇开博士曾在新加坡国立大学求学，先后取得药学学士与药物化学博士学位。毕业后，黄勇开在生物催化剂研发公司Codexis 担任新加坡研发中心总管，也曾在制药巨头默沙东新加坡实验室任副总监。黄勇开表示：“从业十余年，我带领团队开发了默克、诺华等巨头的百余个酶法项目，还申请了14项国际专利，在酶催化行业积累了丰富的研发和产业化经验。”
酶赛生物创始人黄勇开博士
在工作过程中，黄勇开发现，在催化剂市场上有许多化工生产方式可以被生物方式取代，而且生物的方式更加绿色、环保、安全。
黄勇开介绍：“2012年的时候，环境问题逐渐被越来越多的人关注，我们也坚信环境问题会越来越被重视。而我们团队的酶法技术可以减轻环保压力。另一方面，我们看到市场上酶的需求旺盛，但自然野生酶的催化能力有限，跟不上人工合成化合物的需求，而团队的定向进化技术逐渐成熟，可以从本质上解决酶催化效率不足问题。基于以上两点，我们决定创办酶赛生物。”
酶赛生物的创业团队共六人，其中五个都是博士，还有一位负责市场商务。五位博士都曾在Codexis新加坡研发中心工作，他们也因此结缘。其中Thomas Daussmann博士具有二十多年酶相关的创业、研发与销售经验，他创办的公司被Codexis收购而完成创业退出。团队中还有分子生物学家陈海滨博士，负责分析化学与自动化的Barry Sun博士，负责酶学高通量筛选的Song Shiwei博士，以及负责市场商务、具有丰富药物中间体生产与销售的吕震林。
黄勇开表示：“酶的定向进化是一个涵盖面非常广的学科，一个人很难把它做好，而我们是一个完整的互补团队，能够把这个项目的所有环节都紧紧地连接起来。技术团队加上商务团队对国内市场的经验，让我们的技术得以在中国的环境下得以运用发展并走向国际化。”
2014年初，酶赛生物还是一个初创公司，而当时正是“互联网+”火热的时候，也是“大众创业、万众创新”席卷全国的时候。当时创业者纷纷涌入互联网，而酶赛生物作为生物技术企业必须继续打造技术平台。黄勇开表示：“我们这种思维在当时那个时候其实是格格不入的。那个时候大家都想着做互联网，而我们这个创业团队，必须耐着性子、扛住诱惑，默默的把平台搭建起来。”
功夫不负有心人，酶赛生物终于在2015年成功搭建定向进化平台BioEngine®。
定向进化平台BioEngine®，把酶进化过程搬进实验室
要了解酶的定向进化，首先要明白酶的重要性。酶是生物体内一种重要的催化剂，是由活细胞产生的具有催化作用的有机物，大部分为蛋白质。酶催化在环保、效率等方面的优越性，使其在医药、农业、食品、化工、环境保护等领域得到广泛运用，但同时酶具有不稳定、底物单一、反应条件苛刻等缺陷。
而定向进化是一项体外改造酶的技术，已被成功用于改造酶的活性、热稳定性、底物专一性和对映选择性。定向进化产生的酶可以用来制造从生物燃料到药品在内的许多产物。其中一类进化酶是一种有效且更环保的催化剂，它们可以在化学和生物技术工业中代替金属和有机催化剂。定向进化技术不断发展，正成为新药开发和改造制药工艺的重要手段。
例如，利用酶催化技术可以将前体物质转换为化合物砌块，也可以生成所需要的具有特殊药效的光学对映体化合物。再如，定向进化技术与化学合成方法相结合，可以利用酶生成医药中间体并进而合成为原料药。
20世纪后半叶以来，精细化工和材料行业迅猛发展，全新的分子材料、药物、农药新品等新的人造化合物不断涌现。人造结构的底物剧增，但是自然界缺少催其合成的酶，人造酶就成了必然选择。
黄勇开表示：“非常多的工业过程都需使用催化剂，目前多为非生物催化剂，如铜、镍、钼、铬等金属及其化合物。这会造成严重的环境污染，甚至引起中毒。另外，酶相比于非生物催化剂，在反应条件、反应速率、选择性等方面都存在优势。但是困扰行业的难点是酶的获取，这个‘难获取’并不指酶的制作过程困难，而是指‘产业化使用的酶’获取难，市场需求难以获得满足。”
人造酶的市场需求十分庞大，定向进化平台是解决酶不足的重要方式之一。黄勇开表示：“定向进化可以从本质上解决酶的不足。BioEngine®平台通过模拟自然选择过程，使蛋白质按照人类希望的方式进化。定向进化可以提高酶的稳定性、活性，改变酶的特异性，并降低酶催化反应的成本，是目前改善蛋白质性能最有前途的方式。”
酶赛生物自主研发的定向进化平台BioEngine®，相比于传统蛋白质工程周期缩短50%以上，成功率大于90%。谈及公司竞争力，黄勇开表现得很低调：“我们在欧美的合作伙伴评价我们的技术平台，相比国际水平也毫不逊色。”
酶赛生物的酶库种类丰富，包括酮还原酶库、转氨酶库、水解酶库、氧化酶库等。酶赛生物通过优化分析方法筛选合适的初始酶，确定酶的活性、选择性。根据筛选结果，酶赛生物评估产业化的可行性以及后续所需的研发投入。
多条管线并驾齐驱，酶催化实现产业化
酶赛生物不仅研发出了定向进化平台，还搭建了产业化酶法平台，实现了酶制备规模化，酶催化应用工艺产业化。目前，酶赛生物有多个合作产品管线，涵盖产品评估、预实验、研发、中试、生产、优化等多个阶段，其中合作工厂体系的产能覆盖十吨级至千吨级。
2018年，酶赛生物合作生产销售的制品超过300吨。黄勇开透露：“其中有一个产品市场占有率超过50%。我们计划在制药领域方面继续投入，希望新的合作产品进入市场后，随着市场的培养，酶赛生物能够在该领域市场具有话语权。”
关于盈利，酶赛生物主要依靠研发服务与产品运营。研发服务的意义在于验证平台技术实力，服务一批国际国内的巨型客户；产品运营收入增长迅猛，是未来收入和利润增长的重点。酶赛生物前期为搭建技术平台投入了巨大成本，其优势将在后期产业化阶段体现，量产程度越大，优势将越明显。
关于未来规划，黄勇开表示：“我们会坚持创业的初心，即希望通过我们的技术为市场带来更加绿色、更加高效的生物催化方法。未来我们会与更多的企业进行更深度的合作，通过合作让我们的技术实现产业化。目前我们更多的是和工厂进行合作，未来也不排除与企业通过合资公司的形式来强化合作。”另外，酶赛生物在研发方面，正在构建智能化软件能力，提升自动化硬件能力；在业务方面，酶赛生物希望实现精细化工产品的丰富源流，进入材料化工等新领域。
动脉网数据库显示，酶赛生物曾于2017年底获达晨创投和东方富海A轮投资。另外，酶赛生物曾在2014年得到“宁波3315计划”总计约1100万元的资助。
美国公司Codexis 算是酶的定向进化领域的领头羊，其凭借CodeEvolver技术平台快速研发，生产高度优化的蛋白质，满足食品工业、生物制药、精细化工等领域的需求。目前，Codexis已与诺华、GSK、默沙东等知名药企建立深度合作关系。该公司2010年在纳斯达克上市 ，2019年8月初，其市值约10.2亿美元。
随着产业升级，中国本土是否会出现同类型的硬科技公司，值得研究。
文 | 张靖
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