弥漫性星形细胞和少突胶质细胞肿瘤（8）

（一）间变性少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失

【定义】 一种具有局灶或弥漫间变组织学特征（特别是病理性微血管增生和/或活跃的核分裂活性）并伴有IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤。在IDH突变和1p/19q共缺失型间变性少突胶质细胞瘤中，可能出现坏死（伴或不伴有栅栏状），但不表明进展为胶质母细胞瘤。当分子检测显示IDH突变和1p/19q共缺失时，星形细胞肿瘤成分的存在与诊断相符。绝大多数IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤发生于成年人。肿瘤优先位于大脑半球，额叶是最常见的部位。

【ICD-0编码】9451/3

【分级】IDH突变和1p/19q共缺失型间变性少突胶质细胞瘤在组织学上对应于WHO III级。来自前瞻性临床试验和大型队列研究的明确证据表明，IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者的预后明显好于IDH突变但1p/19q完整或IDH野生型间变性星形胶质细胞瘤患者。相比之下，WHO分级在IDH突变和1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤患者中的预后价值不太清楚（参见少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失）。最近两项不受控制的回顾性研究表明，WHO分级在预测患者预后方面的作用有限，这一发现与从一大群IDH突变星形胶质细胞瘤患者中获得的回顾性数据一致。然而，低分级和高分级少突胶质细胞瘤患者的治疗方案往往不同，因此在没有仔细控制不同治疗和其他预测相关参数的回顾性分析中，不能排除潜在的偏倚。在以前的研究中，与少突胶质细胞瘤高度恶性相关的组织学特征是富于细胞性、明显的细胞学非典型性、高有核分裂活性、病理性微血管增生以及伴或不伴栅栏状坏死。间变性少突胶质细胞瘤通常表现出这些特征。然而，每个参数的个体影响尚不清楚，特别是因为大多数早期研究并不局限于IDH突变和1p/19q共缺失少突胶质细胞肿瘤患者。内皮（微血管）增生和核分裂活跃（定义为> 6个/10个高倍视野）被认为是少突胶质细胞肿瘤间变性的特别重要的指标。因此，IDH突变和1p/19q共缺失型间变性少突胶质细胞瘤的诊断至少需要有明显的微血管增生和/或核分裂活跃。在切除标本中检测到单个核分裂象不足以将少突胶质细胞瘤归类为 WHO III级间变性少突胶质细胞瘤。在边缘病例中，MIB1的免疫染色和对临床和神经放射学特征的关注，如快速症状性生长和对比增强，可能为评估预后提供额外信息。

【流行病学】请注意，这些段落和以下段落主要是指根据WHO先前的分类，基于组织学肿瘤分类的流行病学和临床数据。对于新定义的实体IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤，以及非特指型间变性少突胶质细胞瘤，这些信息多半认为是相似的。

①发生率：根据美国（CBTRUS）中央脑瘤登记处的一份统计报告，间变性少突胶质细胞瘤（仅由组织学定义）的估计年发病率为0.11例/10万人，占所有原发性脑瘤的0.5%。大约1/3的少突胶质细胞瘤是间变性少突胶质细胞瘤。

②年龄和性别分布：间变性少突胶质细胞瘤优先在成人中出现，诊断时患者中位年龄为49岁。间变性少突胶质细胞瘤患者平均比WHO II级少突胶质细胞瘤患者年长约6岁，但仅考虑IDH突变和1p/19q缺失肿瘤患者时，这种差异似乎要小得多。儿童间变性少突胶质细胞瘤非常罕见。在CBTRUS，在12 103名0～14岁登记神经上皮肿瘤的儿童中，没有间变性少突胶质细胞瘤患者，在15～19岁登记神经上皮肿瘤的3051名儿童中，仅有32名间变性少突胶质细胞瘤患者。在一个由50名少突胶质细胞瘤患儿组成的机构队列中，12名患者被诊断为间变性少突胶质细胞瘤，包括4名1p/19q共缺失的患者。总的来说，间变性少突胶质细胞瘤表现出男性稍微多见，据报道在1650名患者中男女比例为1.2:1。在美国，间变性少突胶质细胞瘤在白人中比黑人更常见，发病率为2.4:1。

【病因学】参见IDH突变和1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤的病因学。

【部位】间变性少突胶质细胞瘤和WHO II级少突胶质细胞瘤均好发于额叶，其次是颞叶。然而，肿瘤也可以起源于中枢神经系统内的其他部位，并且有罕见的脊髓内间变性少突胶质细胞瘤病例。

【临床特征】间变性少突胶质细胞瘤患者通常表现为局灶性神经功能缺损、颅内压升高表现或认知功能缺损。癫痫发作也很常见，但不如低级别少突胶质细胞瘤患者频繁。间变性少突胶质细胞瘤可以是原发的（通常术前病史较短），也可以是从已存在的WHO II级少突胶质细胞瘤进展而来。据估计，从WHO II级少突胶质细胞瘤进展为WHO III级间变性少突胶质细胞瘤的平均时间约为6～7年。

【影像学】间变性少突胶质细胞瘤可表现出不同的类型，这是由于坏死、囊性变、瘤内出血和钙化的不同表现。在CT和核磁共振成像上，大多数患者可见对比增强，可以是斑片状的，也可以是均匀的。然而，缺乏对比增强并不排除间变性少突胶质细胞瘤。环增强在IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤中不如在恶性胶质细胞瘤中常见，尤其是没有这些分子标记的胶质母细胞瘤。

【肉眼检查】大体特征与WHO II级少突胶质细胞瘤相似，除了间变性少突胶质细胞瘤可能显示肿瘤坏死区域。

图1 左侧基底节区巨大的、宏观上轮廓清晰的间变性少突胶质细胞瘤，压迫邻近的侧脑室，中线结构向右半球移位。箭头指向脑室分流。

【组织形态学】间变性少突胶质细胞瘤是一种富于细胞的弥漫浸润性胶质瘤，可能表现出相当大的形态变异。大多数肿瘤细胞典型地表现出类似少突胶质细胞的特征，即圆形深染核、核周空晕和少量细胞突起。经常出现局灶性微钙化。活跃的核分裂通常很明显，一项研究表明，阈值为6个核分裂象/10个高倍视野。偶见的1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤以显著的细胞多形性为特征，伴有多核巨细胞（称为Zulch多形性变异体）。也观察到肉瘤样区域（称为胶质肉瘤）的罕见病例。胶质纤维少突胶质细胞和小胶质细胞在一些间变性少突胶质细胞瘤中很常见。分支毛细血管的特征性血管模式通常仍可识别，尽管病理性微血管增生通常很明显。在皮质肿瘤浸润的区域，继发性结构的形成，特别是神经束膜卫星现象是常见的。间变性少突胶质细胞瘤可能包含坏死，包括类似胶质母细胞瘤的栅栏状坏死。然而，只要肿瘤显示IDH突变和1p/19q缺失的基因型，分类为WHO III级IDH突变和1p/19q共缺失型间变性少突胶质细胞瘤是合适的。如果明显星形胶质细胞成分的存在，肿瘤显示IDH突变和1p/19q共缺失，也与该诊断相符。然而，在不能决定性地检测联合IDH突变和1p/19q共缺失的情况下，明显的星形胶质细胞成分的存在与非特指型间变性少突胶质细胞瘤诊断不符。相反，根据坏死的存在与否，诊断为非特指型间变性少星形细胞瘤或胶质母细胞瘤更合适。

图2 间变性少突胶质细胞瘤：蜂窝样细胞和核分裂活跃（箭头）是富于细胞的胶质瘤典型图像（A）。显著的核异型性和活跃的核分裂（B）。局灶坏死及栅栏状肿瘤细胞（C）。显著的微血管增生（D）。

【免疫表型】间变性少突胶质细胞瘤具有与WHO II级少突胶质细胞瘤相同的免疫表型，除了增殖活性较高（即MIB1阳性细胞通常占肿瘤细胞的5%以上）。然而，WHO II级和III级少突胶质细胞瘤之间的明确MIB1分界点尚未确定（见IDH突变和1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤的免疫表型）。

图3 间变性少突胶质细胞瘤：MIB1免疫组织化学显示高增殖活性。

图4 间变性少突胶质细胞瘤：肿瘤细胞R132H-突变IDH1染色阳性，但在血管中为阴性（A）。皮质浸润区，肿瘤细胞表达R132H突变IDH1，包括神经周围卫星病灶。

【鉴别诊断】鉴别诊断包括多种其他含有透明细胞的肿瘤实体，这些实体可以通过不同的免疫组织化学图谱和缺乏联合IDH突变和1p/19q共缺失来区分（见IDH突变和1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤的鉴别诊断）。区分间变性少突胶质细胞瘤和恶性小细胞星形细胞肿瘤（包括小细胞胶质母细胞瘤）非常重要，因为恶性小细胞星形细胞肿瘤表现更具侵袭性，通常具有IDH-野生型胶质母细胞瘤的典型临床过程。与IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤不同，小细胞星形细胞瘤和胶质母细胞瘤缺乏IDH突变和1p/19q共缺失的组合，但经常表现出EGFR扩增和10号染色体缺失。

【细胞起源】参见IDH突变和1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤的细胞起源。

【遗传表达谱】①细胞遗传学：标志性的细胞遗传学改变是1p和19q的组合全臂缺失，通常是1号和19号染色体间不平衡易位的结果。在间变性少突胶质细胞瘤中，1p和19q的同时多体似乎比低级别少突胶质细胞瘤更常见，并且与更高的Ki-67增殖指数和不良临床结果相关。分子细胞遗传学研究已经确定了间变性少突胶质细胞瘤中除1p/19q共缺失以外的各种染色体异常；然而，每一种都仅限于一小部分肿瘤。这些包括7、8q、11q、15q和20号染色体上的获得，以及4q、6、9p、10q、11、13q、18和22q号染色体上的丢失。双微小染色体是基因扩增的细胞遗传学标志，这种染色体很少见，对应于分子谱研究中检测到的基因扩增的低频率。②分子遗传学：顾名思义，IDH突变和1p/19q共缺失是IDH突变和1p/19q共缺失型间变性少突胶质细胞瘤的决定性遗传学变异。TERT启动子突变也存在于这些肿瘤的绝大多数中，如IDH突变和1p/19q共缺失的低级别少突胶质细胞瘤。对来自个体患者的区域或空间上不同的组织样本的研究表明，IDH突变、1p/19q共缺失和TERT启动子突变是少突胶质细胞瘤发展中的早期事件，不同肿瘤区域的肿瘤细胞以及原发性和复发性肿瘤细胞共有这些事件。与低级别少突胶质细胞瘤一样，CIC突变在间变性少突胶质细胞瘤中很常见，而FUBP1突变在少数病例中出现。其他不太常见的突变基因包括NOTCH途径基因（特别是NOTCH1）、各种表观遗传调节基因（例如SETD2）和PI3K途径基因（例如PIK3CA）。在一小部分（7.5%）间变性少突胶质细胞瘤的中检测到少突胶质细胞谱系相关转录因子基因TCF12的突变，并且与侵袭性肿瘤类型相关。总的来说，间变性少突胶质细胞瘤中涉及拷贝数异常的平均染色体数高于低级别少突胶质细胞瘤。9p21上的CDKN2A和CDKN2B位点在间变性少突胶质细胞瘤的亚组中由于纯合缺失、突变或异常启动子甲基化而改变。10q缺失、PTEN肿瘤抑制基因突变和原癌基因扩增在IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤中并不常见。表观遗传学上，这些肿瘤的特征是G-CIMP A型，通常表现为前神经胶质母细胞瘤样表达。MGMT启动子通常是高甲基化的。

【预后和预测因素】①预后：最近的治疗进展显著提高了间变性少突胶质细胞瘤患者的生存时间。在采用联合放化疗辅助治疗之前，报道的中位生存期为< 1年至3.9年。来自瑞士的一项基于人群的分析报告了间变性少突胶质细胞瘤患者的中位生存期为3.5年，明显短于WHO II级少突胶质细胞瘤患者的中位生存期11.6年。CBTRUS计算出间变性少突胶质细胞瘤患者的5年和10年生存率分别为52.2%和39.3%。然而，这些数据都没有考虑到IDH突变或1p/19q共缺失状态，这与辅助放疗/化疗反应改善和生存期延长密切相关。对1013例间变性少突胶质细胞肿瘤成年患者的回顾性分析发现，1p/19q共缺失肿瘤患者的中位总生存期为8.5年，而1p/19q完整肿瘤患者的中位总生存期为3.7年。来自放射治疗肿瘤学组（RTOG）9402和欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）26951试验的长期随访数据表明，接受联合放疗和PCV化疗的IDH突变型和1p/19q共缺失型间变性少突胶质细胞瘤患者的中位总生存期>10年甚至更高。患者很少出现脑脊液扩散或全身转移。局部肿瘤进展是最常见的死亡原因。②预测因素：与更长生存期相关的临床因素是诊断时的年龄更小、更高的Karnofsky表现评分和更大的切除范围。以前切除较低级别的肿瘤也与更有利的预后有关。对各种临床和组织学参数以及1p/19q共缺失状态的分析确定了五个不同的预后类别，主要由患者年龄、肿瘤位置和1p/19q状态定义。一项基于EORTC 26951试验的研究发现Ki-67增殖指数对单变量分析有很强的预后影响，但对多变量分析没有独立影响。除了1p/19q共缺失和IDH突变外，还报道了G-CIMP状态和MGMT启动子甲基化为间变性胶质瘤患者提供了预后相关信息。来自RTOG 9402和EORTC 26951试验的长期随访数据表明，1p/19q共缺失作用不仅对预后有预测作用，而且对积极的多模式治疗后的长期生存有预测作用，多模式治疗包括手术切除，随后是前期联合放疗和PCV化疗。在RTOG 9402试验中，1p/19q完整间变性胶质瘤患者放疗加PCV化疗的中位总生存期为14.7年，而单纯放疗的中位总生存期为7.3年。

（二）间变性少突胶质细胞瘤，非特指型

【定义】一种弥漫浸润的间变性神经胶质瘤，具有典型的少突胶质组织学特征，其中IDH突变和1p/19q共缺失的分子检测无法完成或不确定。与非特指型少突胶质细胞瘤，IDH突变（特别是IDH1 R132H）和ATRX核阳性的免疫组织化学证明支持少突胶质细胞瘤的诊断，但不能替代1p/19q共缺失检测，因为核ATRX在部分IDH突变但1p/19q完整的间变性星形细胞瘤的亚组中表达保留。类似地，alpha-internexin的阳性表达和核CIC或FUBP1表达缺失支持非特指型间变性少突胶质细胞瘤的诊断，但不足以诊断IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤（参见缺少IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤）。间变性少突胶质细胞瘤的组织学特征与IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤的组织学特征基本一致。然而，明显的星形胶质细胞成分的存在与间变性少突胶质细胞瘤的诊断不相容。坏死区域，包括栅栏状坏死，与间变性少突胶质细胞瘤的诊断相容，只要肿瘤表现出典型的细胞学特征和少突胶质细胞瘤的其他组织学特征，如分支状毛细血管网和微钙化。然而，在这种情况下，必须与胶质母细胞瘤（WHO IV级）、特别是小细胞亚型进行鉴别诊断，事实上，当无IDH突变且胶质母细胞瘤的遗传特征（如7号染色体获得、10号染色体缺失和EGFR扩增）可检测时，有助于二者的鉴别。

【ICD-0编码】9451/3

【分级】非特指型间变性少突胶质细胞瘤在组织学上对应于 WHO III级。

（三）无IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤

在儿童患者中，已经报道了具有典型少突胶质组织学和间变组织学特征但没有IDH突变和1p/19q共缺失的病例。然而，间变性特征在这些罕见的儿童少突胶质细胞肿瘤中的预后作用仍然未知。这些罕见的儿童肿瘤的基因改变与成人肿瘤不同，可能涉及不同的染色体失衡（主要是基因组缺失）。

在成年患者中，没有联合IDH突变和1p/19q共缺失的间变性少突胶质细胞瘤在WHO组织分类中不被认为是一个独特的肿瘤实体或变异体。相反，这种肿瘤应仔细评估与IDH野生型胶质母细胞瘤相关的遗传变化（特别是7号染色体的获得、10号染色体的丢失和EGFR基因扩增），以排除例如小细胞星形细胞瘤/胶质母细胞瘤。

（四）少突星形细胞瘤，非特指型

【定义】 一种弥漫浸润、生长缓慢的神经胶质瘤，由两种明显不同的肿瘤细胞类型混合而成，在形态上类似于具有少突胶质细胞或星形胶质细胞特征的肿瘤细胞，其中分子检测无法完成或不确定。在非特指型少突星形细胞瘤中，具有少突胶质细胞或星形胶质细胞特征的肿瘤细胞可以广泛混合或分离成不同的双相区域。混合或不明确的细胞分化排除了组织学分类为非特指型弥漫性星形细胞瘤或非特指型少突胶质细胞瘤。非特指型少突星形细胞瘤是一种特殊的诊断，因为根据分子检测，大多数组织学混合或不明确的弥漫性胶质瘤可分为IDH突变型弥漫性星形细胞瘤或IDH突变和1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤。非特指型少突星形细胞瘤通常发生于成年人，多位于大脑半球。

【ICD-0编码】9382/3

【分级】非特指型少突星形细胞瘤在组织学上对应于WHO II级。

【少突星形细胞瘤的遗传学分类】WHO分类不鼓励将肿瘤诊断为少突星形细胞瘤或混合型胶质瘤。分子遗传学分析清楚地表明，绝大多数以前被归类为少突星形细胞瘤的肿瘤具有典型的弥漫性星形细胞瘤（即IDH突变结合TP53突变和ATRX突变/核ATRX表达缺失）或少突胶质细胞瘤（即IDH突变结合1p/19q共缺失和TERT启动子突变）的遗传学特征。世卫组织先前分类中为少突星形胶质细胞瘤提供的组织学标准为观察者间的差异留下了很大的空间。因此，弥漫性胶质瘤，包括那些具有混合或不明确组织学特征的胶质瘤，应接受IDH突变和1p/19q共缺失的分子检测。具有联合IDH突变和1p/19q共缺失的肿瘤被归类为IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，无论组织学是否混合或不明确。具有IDH突变但不具有1p/19q共缺失的肿瘤被归类为IDH突变型弥漫性星形细胞瘤，这也与混合或不明确的组织学无关。细胞核ATRX表达缺失的免疫组织化学检测也可能提供有助于诊断的信息。肿瘤细胞核中ATRX阴性表达，但非肿瘤细胞（如血管内皮、反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞）中仍有核表达，支持IDH突变型弥漫性星形细胞瘤的诊断。类似地，P53的强核阳性，通常是由于TP53突变导致突变型p53蛋白的核积累，通常与核ATRX表达缺失有关，并且实际上与1p/19q共表达互斥。最近的数据支持基于逐步分析的弥漫性和间变性胶质瘤诊断算法，首先对ATRX和R132H-突变型IDH1进行免疫组织化学染色，然后检测1p/19q共缺失，然后对R132H-突变型IDH1阴性的肿瘤进行IDH测序。采用这种方法，绝大多数弥漫性和间变性胶质瘤可分为三大类：IDH突变型弥漫性星形细胞瘤、IDH突变和1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤或IDH野生型胶质瘤（包括IDH野生型胶质母细胞瘤）。总的来说，非特指型少突星形细胞瘤的诊断应谨慎，是一种排除性诊断（即仅限于弥漫性胶质细胞瘤，其组织学不允许明确分层为星形胶质细胞或少突胶质细胞谱系肿瘤，且不能进行适当的分子检测或分子结果不确定）。

图5 少突星形细胞瘤：显示界限清楚的少突胶质细胞（左）和星形胶质细胞（右）分化的肿瘤区域。

（五）间变性少突星形细胞瘤，非特指型

【定义】一种具有局灶或弥漫间变性的组织学特征的非特指型少突星形细胞瘤，包括细胞增多、核不典型、多形性和活跃的核分裂。非特指型间变性少突星形细胞瘤是一种排除性诊断，因为根据分子检测，大多数组织学混合或不明确的高级别胶质瘤可分为IDH突变型间变性星形细胞瘤或IDH突变和1p/19q共缺失型间变性少突胶质细胞瘤。此外，如果组织学混合或不明确的间变性胶质瘤的分子检测显示IDH野生型状态，IDH野生型胶质母细胞瘤必须被视为可能的鉴别诊断，因为大多数IDH野生型间变性胶质瘤具有胶质母细胞瘤的遗传特征，并且与相应的不良预后相关。非特指型间变性少突星形细胞瘤，通常发生于成年人，多位于大脑半球。

【ICD-0编码】9382/3

【分级】非特指型间变性少突星形细胞瘤在组织学上对应于WHO III级。

【间变性少突星形细胞瘤的遗传学分类】WHO分类不鼓励将肿瘤诊断为间变性少突星形细胞瘤或间变性混合胶质瘤。分子遗传学分析没有证明这些肿瘤的实体特异性遗传或表观遗传特征。相反，大规模分子谱研究表明，绝大多数间变性少突星形细胞瘤具有IDH突变型间变性星形细胞瘤（通常伴有TP53突变和ATRX突变/核ATRX表达缺失）或IDH突变和1p/19q共缺失型间变性少突胶质细胞瘤（通常伴有TERT启动子突变）的典型遗传改变和DNA甲基化谱。第三，较小一部分对应于IDH野生型间变性胶质细胞瘤，其通常表现为胶质母细胞瘤的标志性遗传学改变，特别是7号染色体的获得和10号染色体的丢失，以及TERT启动子突变和基因扩增（如EGFR扩增）。WHO先前分类中提到的间变性少突星形细胞瘤标准为观察者间的显著差异留有余地。因此，间变性胶质瘤，包括那些具有混合或不明确组织学表型的，应进行彻底的分子检测，最显著的是IDH突变和1p/19q共缺失。与非特指型少突星形细胞瘤一样，核ATRX表达缺失和p53核积聚的免疫组织化学检测可能提供额外的、有助于诊断的信息。这种综合方法能够将绝大多数间变性胶质细胞瘤明确诊断为三大类之一:IDH突变型间变性星形细胞瘤、IDH突变和1p/19q共缺失型间变性少突胶质细胞瘤或IDH野生型间变性胶质细胞瘤（其中大多数以胶质母细胞瘤遗传谱和预后不良相关的为特征）。总的来说，非特指型间变性少突胶质细胞瘤的诊断因此应是排除性诊断，即仅限于具有星形胶质细胞和少突胶质细胞成分的间变性胶质细胞瘤，不能进行适当的分子检测或分子结果不确定。

···End···