放疗新技术突飞猛进，早、中、晚期肺癌放疗应用地位何在？| 全球肺癌关注月

新时代：放疗技术极速发展，高端设备层出不穷

▌ 放疗技术从二维，发展到四维

历经百余年发展，放疗设备已经从功能单一的深部治疗机发展到主流的直线加速器以及质子、重离子加速器等高精尖设备，放疗技术也从传统二维演进到现代的三维、四维。蔡旭伟教授介绍，现代放疗技术如调强放疗和立体定向放疗等技术的基石是三维适形放疗，其设备方面主要为加速器改为多叶光栅，宽度逐渐变窄，适形性更好。

从本世纪初，立体定向放疗大范围应用于肿瘤临床治疗。蔡旭伟教授表示，对于早期肺癌患者，立体定向放疗的疾病控制效果不亚于手术，而对于晚期骨转移的患者，立体定向放疗也是目前主要治疗手段。

▌ 放疗两大新技术，将精准诊断与治疗“完美”结合

放疗的新技术，主要有影像引导放疗和自适应调强放疗，后者包括调强适形质子放疗与调强适形光子放疗。

随着精准放疗发展理念的进一步强化，影像引导放疗成为当前临床放疗的常用的技术。“影像引导放疗主要基于CT影像下的引导，在进行立体定向放疗之前，先应用CT扫描，验证是否存在摆位误差，然后实行体位调整，并及时进行重新设计。”

“一些部位病灶每天的位置是不一样的，比如前列腺和盆腔部位，病灶的位置会有微小差异，因此每天都要进行CT扫描，进行在线设计和调整。”但蔡旭伟教授提到，采用CT扫描对软组织的分辨能力并不理想，针对盆腔部位肿瘤，不能进行增强CT扫描。平扫CT分辨率差，且CT射线对人体有一定影响。

因此，目前一些影像引导放疗会使用磁共振影像引导技术，蔡旭伟教授表示，磁共振射线无污染，且绿色环保，对软组织的分辨能力更高。“磁共振引导下放疗有两个好处：其一，对于腹盆腔部位肿瘤患者没有影响；其二，对于运动度较大的肿瘤，例如肺部肿瘤，肿瘤会随着呼吸运动，在治疗过程中可以实时监控。这更适合肺部肿瘤患者。如果肿瘤运动超出了照射范围，射线就会停止照射。如果病灶在射线照射范围内，射线会持续输出，起到实时监控的目的。”

自适应调强放疗技术，此前多为调强适形光子放疗，目前光子设备已经发展到顶峰，而质子放疗深度更强，能量能够集中释放，在释放范围内，射线对组织有很好的杀伤作用，且对健康组织有很好的保护作用。蔡旭伟教授表示，质子放疗是今后发展的方向，但还存在很多不确定因素，比如质子重离子的一些生物学效应还有很多未知，还需要进一步探索。

早期肺癌篇：错失手术机会，还能选择放疗，疗效与手术相当？

近年来，立体定向放疗在临床上应用较多，主要用于早期非小细胞肺癌。“在我国，早期肺癌患者目前的治疗原则是手术治疗，但肺癌是老年病，一些患者会伴有其他内科疾病，例如心血管疾病、糖尿病等，不合适进行手术，这种情况下，立体定向放疗不失为一种较常见的治疗手段。”

据蔡旭伟教授介绍，在不适合手术的早期肺癌人群中，既往研究数据显示，患者3年疾病控制率与手术治疗相当，总生存相对较差，但其死亡原因并不完全来源于肿瘤。目前国内外都在进行相关研究，分析可手术患者和立体定向放疗患者生存情况是否一致。2015年一项临床研究表明，放疗疗效并不比手术差，3年生存率比手术要高。但目前在我国，针对早期肺癌的治疗，多数人更倾向于手术治疗。

在蔡旭伟教授看来，对于早期肺癌来说，放疗有一定优势，在一部分患者中可谓“无刀胜有刀”。“相对放疗，手术治疗后患者康复时间较长，创口愈合需要一定时间，而放疗后康复时间更短。因此对于早期肺癌患者，不适合手术的，可以选择立体定向放疗，对于可手术的患者，我们还在等待临床研究给我们答案，是否选择立体定向放疗效果更好。我相信未来立体定向放疗在早期肺癌治疗中会有更高的地位，并且放疗与手术也会有更好地结合。”

局部晚期篇：放疗与化疗、免疫强强联合，缔造生存新高度

▌ 同步放化疗序贯免疫治疗，改变临床实践

对于不可手术的局部晚期非小细胞肺癌，此前同步放化疗一直是它的标准治疗方案，直到2017年，PACIFIC研究改变了临床实践。

蔡旭伟教授向我们介绍了PACIFIC研究，在这项针对不可切除Ⅲ期（局部晚期）非小细胞肺癌的研究中，患者接受同步放化疗后，再用免疫药物PD-L1抑制剂进行巩固治疗。该研究显示放化疗之后，使用免疫药物进行巩固治疗一年，能显著提高患者的生存疗效，4年的生存率接近50%，中位OS接近4年，也就是说，有一半的患者通过PACIFIC模式活过了4年，是非常了不起的进步。

究竟哪些患者能够从同步放化疗续贯免疫治疗中获益？蔡旭伟教授表示，从亚组分析中可以看到，驱动基因突变阳性的患者不能从该方案中获益，PD-L1表达＜1%的患者获益也不够理想，“但是这一研究的入组患者人数相对较少，是否绝对不能获益，还不能给出肯定答案。在美国获批的适应证中，驱动基因阳性的患者是没有被排除在外的。但是在欧洲，驱动基因阳性的患者是被排除在外的。中国的指南不建议纳入驱动基因阳性的患者。究竟哪些人群适合这一方案，目前还没有统一的标准。建议有条件的患者进行尝试。”

对于如何更好地结合两种治疗手段，该研究提示，放疗结束后14天内，使用免疫治疗的患者，其疗效比14天以后用免疫药物的患者更好。提示化疗与免疫药物使用的时间越短，或许获益越大。

▌ 放免联合，毒性控制很关键

“进入免疫治疗时代，放疗联合免疫提高了疗效，但是肺炎发生率升高了，这种情况下需要确定精准的照射范围，降低毒副反应的发生。随着新药的不断发展，临床医生可以将亚临床病灶交给药物治疗，将肉眼可见的病灶交给放疗，达到更好的有机结合。”

随着PACIFIC研究改变了临床指南，很多学者开始探索，是否将免疫药物提前与放化疗同步使用。蔡旭伟教授表示，从目前报道的小样本研究来看，同步放化疗+免疫治疗，没有看到疗效的进一步提高，但毒副反应是提高的，更多的数据有待大样本数据告诉我们最终的答案。

晚期篇：免疫联合放疗，成为新治疗策略

▌ 晚期不可手术患者，全身治疗基础上加用放疗，可控制局部进展

晚期肺癌往往失去了根治性手术切除的机会，往往需要使用全身治疗进行控制。随着临床诊断技术的不断发展，PET-CT、磁共振等手段可以帮助医生寻找病灶，判断淋巴结是否转移。而对于临界状态的淋巴结，影像学检测精准度较差，需要进一步采用有创性手段来诊断，包括气管镜、腔内超声、纵膈镜等手段，来明确淋巴结是否转移，进而决定治疗方案，并在放疗时做到精准治疗。

晚期肺癌的治疗手段以全身治疗为基础，包括化疗、靶向、免疫药物。在化疗时代，药物疗效较差，患者中位生存期约为10个月左右，那时的局部治疗是姑息减症的作用。

进入靶向、免疫治疗时代后，随着越来越多新药的使用，晚期肺癌患者的中位生存时间大大提高，对于有驱动基因突变阳性的患者，靶向治疗的中位生存时间超过30个月，“随着疾病的进展，可能会出现局部转移。这种情况下，引入局部治疗手段，可以控制局部疾病的进展，不需要马上换药。”在蔡旭伟教授看来，靶向药物其实是一种姑息治疗手段，迟早会耐药，如果把一种药物的使用时间延长，患者整体的生存时间就会延长。

▌ 放疗可引发机体免疫反应，与免疫同用有相互增效作用

免疫药物的有效率虽然没有靶向药物高，但是它有生存“长拖尾效应”，免疫药物有可能使一部分肺癌患者达到治愈，因此将免疫与放疗联合可能会有更好的疗效。蔡旭伟教授介绍，从机制上来看，免疫与放疗有天然的相辅相成的作用，放疗使癌细胞凋亡后，会产生特异性抗炎反应，激活自体的免疫系统，这可能将原来对免疫治疗无效的患者，变为有效，让患者获益。此外，在免疫治疗过程中，如果出现局部进展，在进展部位引入放疗，可能释放新的肿瘤特异性抗炎，使免疫治疗产生疗效。

总结：早、中、晚期肺癌放疗的未来发展值得期待

①同步放化疗后序贯巩固免疫治疗更改了不能手术的晚期非小细胞肺癌的治疗策略，显著提高了患者的PFS和OS，而其毒副反应并未显著增加。但是，免疫治疗联合同步放化疗的时机有待我们进一步研究，在联合治疗中，如何控制毒副反应是值得进一步探索的。

②在早期肺癌中，放疗与手术如何更好地打出配合战？值得研究者进一步摸索。

③对于晚期肺癌患者，放疗具有增敏免疫治疗的疗效。未来，两者联合使用的适用人群和最佳模式还有待更多的临床试验来验证。

专家简介

蔡旭伟  教授

放疗科副主任，主任医师，医学博士，美国密歇根大学博士后，硕士生导师。

擅长肺癌、食管癌等胸部肿瘤的精确放疗和个体化综合治疗，主要研究方向是放射性肺损伤防治的基础研究和转化型研究、预后生物因子探索及模型构建。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Sunny