肾下极结石手术干预的临床和成本效益：PCNL、输尿管软镜和ESWL治疗下极肾结石随机对照试验 (PUrE RCT) 协议。
The clinical and cost effectiveness of surgical interventions for stones in the lower pole of the kidney: the percutaneous nephrolithotomy, flexible ureterorenoscopy and extracorporeal shockwave lithotripsy for lower pole kidney stones randomised controlled trial (PUrE RCT) protocol
摘要
肾结石很常见，成人终生患病率为 10%。由于肥胖和糖尿病的增加，全球发病率正在增加，这些患者人群更容易患肾结石。结石引起的腰痛（肾绞痛）是英国泌尿科急诊入院的最常见原因。结石最常发生在肾脏的下极（约 35% 的病例），这里最不可能在没有干预的情况下排出。目前，英国国民健康服务体系提供三种可用于去除下极肾结石的技术：体外冲击波碎石术 (ESWL)、经皮肾镜取石术 (PCNL) 和带有激光碎石术的输尿管软镜 (FURS)。目前的证据表明，下极结石的管理存在不确定性，每种治疗都有优点和缺点。该试验的目的是确定 FURS 与 ESWL 或 PCNL 相比在治疗下极肾结石方面的临床和成本效益。方法 PurE（PCNL、FURS 和 ESWL 用于下极肾结石）试验是一项多中心、随机对照试验 (RCT)，用于评估 FURS 与 ESWL 或 PCNL 对下极肾结石的治疗。经肾、输尿管和膀胱非对比计算机断层扫描 (CTKUB) 确认且任一肾下极有结石且需要治疗结石≤10 mm 的患者，年龄≥16 岁的患者将随机接受 FURS或 ESWL (RCT1)，那些需要治疗结石 >10 mm 至≤25 mm 的患者将随机接受 FURS 或 PCNL (RCT2)。参与者将每周接受问卷调查，直至干预后 12 周和随机化后 12 个月。主要临床结果是健康状况，通过曲线下面积测量，曲线下面积由 EuroQol 五维五级版本 (EQ-5D-5L) 问卷的多次测量计算得出，直至干预后 12 周。主要经济结果是在随机化后 12 个月时获得的每个质量调整生命年的增量成本。讨论 PURE 试验旨在提供关于健康状况、生活质量、临床结果和资源使用的有力证据，以直接为三种治疗方案的选择和国家卫生服务提供提供信息。试用注册 ISRCTN：ISRCTN98970319。2015 年 11 月 11 日注册。Keywords: 肾结石, 下极结石, 经皮肾镜取石术, 输尿管软镜, 体外冲击波碎石术
前言
背景
肾道结石病非常常见，全世界成年人口的终生患病率约为 10% [1]。它主要影响工作年龄的成年人，并且在过去几十年中发病率一直在增加 [2, 3]。这种增加的部分原因是肥胖或糖尿病患者更容易患肾结石，并导致高资源国家的医疗保健负担和相关成本更高[4]。大约 50% 的肾结石患者会出现症状，通常是肾痛，大约 25% 的结石患者需要积极治疗 [5-7]。一些患有结石的人可能会出现更严重的问题，包括不受控制的疼痛、感染、尿液中可见的血液（血尿）、肾功能受损和肾功能衰竭。尽管成功切除了最初的结石，但任何接受治疗的患者都可能发展出更多结石，终生复发风险为 50% [8]。肾结石是英国国民健康服务 (NHS) 的主要负担，导致 2013-2014 年英格兰有超过 82,000 例住院患者和超过 25,000 例去除结石的手术 [9]。结石引起的肾痛（肾绞痛）是英国泌尿科急诊入院的最常见原因，考虑到最常受影响的年龄组，导致休假和失去经济活动 [3]。对止痛药的持续需求以及对家庭、社交和工作活动的损害降低了生活质量并产生了额外费用。结石最常发生在肾脏的下部（极点），占病例的 35% [10]。
目前，NHS 提供三种可用于去除下极肾结石的技术：体外冲击波碎石术 (ESWL)、经皮肾镜取石术 (PCNL) 和带有激光碎石术的输尿管软镜 (FURS)。治疗的选择可以根据结石大小、可能的结石成分、受累肾脏引流系统的解剖结构、临床医生和患者的偏好以及设备和专业知识的可用性来指导[11]。目前的证据表明，这些技术在结石清除方面的成功率不同，这可能部分与结石大小有关。它们在侵入性程度、麻醉要求、治疗设置、清除结石所需的程序数量以及并发症的类型和发生率方面也各不相同 [11, 12]。ESWL 是非侵入性的，并发症风险低，不需要麻醉。目前的证据表明，就 3 个月时较小的下极结石的结石清除而言，它具有合理的疗效（结石 ≤10 mm 的清除率为 63-74%）[10]。然而，>10 mm 的下极结石的 3 个月有效率似乎较低（11-20 mm 结石为 23-56%，21-30 mm 结石为 14-33%）[13, 14]。如果结石未清除，则可能需要使用重复的 ESWL 或更具侵入性的选项进行额外的治疗。ESWL 后，小的残余结石碎片可能会留在肾脏中，随着时间的推移可能会导致结石复发（5 年时为 20%）[7, 15]。
考虑到这一证据，欧洲泌尿外科协会发布并在英国临床实践中广泛遵循的指南推荐 ESWL 作为下极结石≤10 mm 的一种选择，而对于较大的结石，推荐的选择是 FURS 或 PCNL [11]。然而，指南补充说，如果结石因素和患者偏好有利，ESWL 可用于较大的结石。输尿管软镜检查和激光碎裂术和 PCNL 比 ESWL 更具侵入性，需要全身麻醉，并具有更大的并发症风险 [16, 17]。单次 FURS 治疗似乎对最大 15 mm 的结石产生良好的清除率，对于较大的结石则需要重复手术或联合手术。PCNL 是最具侵入性的治疗选择，与更高的并发症风险相关，但它似乎也导致最高的结石清除率，对于≤10 mm 的结石接近 100%，对于 11-20 mm 的结石为 93% 和86% 的宝石 21–30 mm [18]。FURS 的结石清除率似乎介于 ESWL 和 PCNL 之间 [19-25]。欧洲泌尿外科协会的指南还评论说，下极结石的管理仍然存在相当大的不确定性，每种治疗方案都有其优点和缺点。
研究的原因
2014 年随机对照试验 (RCT) 的 Cochrane 综述和荟萃分析比较了 ESWL 与 FURS 或 PCNL 治疗肾结石 [12]。该评价得出结论，PCNL 在 3 个月的无结石率优于 ESWL（相对风险 (RR) 0.39，95% 置信区间 (CI) 0.27–0.56），而 FURS 的无结石率似乎与 ESWL 相似。RR 0.91，95% CI 0.64–1.30）。荟萃分析包括五个随机对照试验（n = 338）；然而，只有三个专注于低极石。在这三项 RCT（160 名参与者）中，两项将 ESWL 与 PCNL 进行了比较，一项用于最大 30 mm13 的结石，另一项用于最大 20 mm 的结石 [26]。第三个比较了 ESWL 和 FURS 对于下极结石≤10 mm [27]。该评价的结论是，纳入的试验规模小且方法学质量低。作者曾计划按结石的大小和位置进行亚组分析，但“由于数据不足”而没有进行。一些 PurE（PCNL、FURS 和 ESWL 用于下极肾结石）研究人员进行的系统评价 [28] 仅关注位于肾下极的结石，包括比较 PCNL 与 FURS 的试验（未考虑比较）在 Cochrane 综述中）。本综述确定了四项额外的相关试验，涉及 408 名参与者 [29-32]，我们根据结石大小（<10 mm 和 10-20 mm）进行了亚组分析。从整体来看涉及下极肾结石参与者的七项试验，无结石率结果的推荐分级评估、发展和评估确定性证据等级表明它们具有“中等”质量。我们的荟萃分析发现 PCNL 和 FURS 在 3 个月时对≤20 mm 的下极结石产生的结石清除率明显高于 ESWL。结合两项 RCT（n = 155），PCNL 后结石≤20 mm 的参与者的无结石率高于 ESWL（RR 2.04，95% CI 1.50–2.77；图 1）。结合五项 RCT（n = 508）表明，FURS 的结石清除率高于 ESWL（RR 1.31，95% CI 1.08-1.59；图 2）。然而，在结合三项研究（n = 300）的亚组荟萃分析中，对于≤10 mm的结石，FURS相对于ESWL的优势较小，尽管仍然具有统计学意义（RR 1.11，95%CI 1.03-1.19；图3）。2).2).一项 RCT (n = 93) 报告了 PCNL 与 ESWL 的结石大小分类的无结石率发现，与大于 10 mm 至 ≤20 mm 的结石相比，≤10 mm 的结石的 PCNL 的优越程度较低（RR 1.56 , 95% CI 1.11–2.21 vs RR 2.40, 95% CI 1.67–3.44；图 图.2).2).尽管 PCNL 治疗的无结石率高于 FURS，但由于数据仅来自一项小型 RCT (n = 28) [30]，因此该估计值存在相当大的不确定性。
图1森林图 展示了经皮肾镜取石术 (PCNL) 与体外冲击波碎石术 (ESWL) 对下极结石≤20mm 的 3 个月无结石率结果的荟萃分析。Albala 及其同事 (2001) [13] 和 Yuruk 及其同事 (2010) [26] 报告了下极结石 <20 mm 的结果。Albala 及其同事 [13] 还报告了 ≤ 10 毫米和 11-20 毫米结石的结果（参见 Donaldson 及其同事 [28] 的表 1）。CI 置信区间，df 自由度，M-H Mantel-Haenszel
图2森林图 展示了输尿管输尿管软镜检查 (FURS) 与体外冲击波碎石术 (ESWL) 对下极结石 3 个月无结石率结果的荟萃分析。Sener 及其同事 (2014) [32] 和 Pearle 及其同事 (2005) [27] 包括≤10mm 的结石；Singh 及其同事 (2014) [33] 纳入了 10-20 毫米的结石；Kumar 及其同事 (2013) [29] 和 Salem 及其同事 (2013) [31] 包括≤20 mm 的结石。Kumar 及其同事 [29] 分别报告了 0-9.99 mm 和 10-20 mm 结石的结果，而 Salem 及其同事 [31] 仅报告了 ≤ 20 mm 结石的结果。所有研究都报告了 3 个月的无结石率，除了 Singh 及其同事 [33] 报告了 1 个月的无结石率。CI 置信区间，df 自由度，M-H Mantel-Haenszel。
纳入的试验报告了很少的关于患者结果（如生活质量）或资源使用的数据，也没有关于成本效益的数据。Pearle 及其同事 [27] 建议 ESWL 提供更好的生活质量，更短的恢复期（恢复 100% 的天数），并且比 FURS 需要更少的镇痛药（参与者的极石少≤10 mm）。相反，Singh 和他的同事 [33] 报告说，参加 3 次或更少的 ESWL 会议（参与者的结石大小为 10-20 mm）后，参与者对 FURS 和可比的康复期（恢复常规活动的时间）的满意度显着提高。仅仅一次 ESWL 会议后，康复期就更短了。关于患者是否愿意再次接受手术的数据相互矛盾。在一项试验 [27] 中，参与者倾向于 ESWL，而在另一项试验 [33] 中，参与者更喜欢 FURS。与 PCNL [13] 或 FURS [27] 相比，ESWL（一次疗程）与更短的住院时间相关。一项试验还表明 ESWL（一次疗程）的治疗持续时间比 FURS 短 [27]。
总之，有一些证据表明 ESWL、FURS 和 PCNL 治疗下极结石的相对临床有效性（基于无结石率）并指导临床实践，但对于大多数结果，只有证据的中等或低确定性 [28]。关于这些治疗对患者报告的健康状况和生活质量结果（例如干预后疼痛的严重程度和持续时间）、护理途径（例如额外治疗的需要）和资源使用的影响的证据很少。PURE 试验旨在为 NHS 和社会提供关于健康状况、生活质量、临床结果和资源使用的有力证据，以缩小证据差距。结果将使患者、临床医生和 NHS 受益，因为它将为关于哪种竞争干预措施（ESWL、FURS 或 PCNL）最适合（临床有效且具有成本效益）治疗的提供、指导和决策提供信息有不同大小的下极肾结石的人。
方法
试验目的
本研究的目的是确定 FURS、PCNL 和 ESWL 中的哪一种为在英国 NHS 内寻求治疗的低极肾结石患者提供了临床有效性和成本效益方面的最佳治疗结果。将在试验中建立初始试点阶段，以评估招募的可行性并检查资格标准和结果措施的适当性。要解决的研究问题是：对于需要治疗肾下极结石的人，根据结石大小，FURS 与激光碎石术相比 ESWL 或 PCNL 的标准治疗是否能带来更好的生活质量，并且是否具有成本效益？英国国民保健服务？与 ESWL（最大尺寸≤10 mm 的结石）或 PCNL（最大尺寸 >10 mm 和 ≤25 mm 的结石）相比，FURS 作为首选治疗方案的临床有效性和成本效益将取决于：1）患者 -报告的健康状况测量为 EuroQol 五维五级版本 (EQ-5D-5L) 问卷的曲线下面积 (AUC)，在干预后 12 周的多个时间点完成；2) 随机化后 12 个月时每个质量调整生命年 (QALY) 的增量成本；3) 12 周成功清除结石；4) 在随机化的 12 个月内治疗结石所需的进一步干预措施；5) 随机分组后长达 12 个月的治疗相关伤害。正在测试的无效假设是：1) 使用 FURS 治疗≤10 mm 的下极肾结石与治疗后 12 周的 EQ-5D-5L AUC 评估的 ESWL 没有区别；2) 使用 FURS 治疗肾下极结石 >10 mm 和 ≤25 mm 与治疗后最多 12 周 EQ-5D-5L AUC 评估的 PCNL 没有区别。
研究设计
该试验将包括两个独立的（RCT1 和 RCT2）实用、多中心、患者随机化、开放标签优势 RCT，具有初始内部试验阶段。图 3.3 显示了试验设计的摘要。RCT1 将比较 FURS 与 ESWL，招募最大尺寸≤10 mm 的结石患者。RCT2 将比较 FURS 与 PCNL，招募最大尺寸>10 mm 和 ≤25 mm 的结石患者。
图 3肾下极结石干预措施的临床和成本效益：经皮肾镜取石术 (PCNL)、输尿管软镜检查 (FURS) 和体外冲击波碎石术 (ESWL) 治疗下极肾结石随机对照试验 (PUrE RCT)。EQ-5D-5L EuroQol 五维五级版问卷、NRS数字评定量表、SF-12 12项简表调查。
需要评估的干预措施
实验性干预 FURS 将与标准干预 ESWL 和 PCNL 进行比较。目前，英国 NHS 的泌尿科部门普遍使用所有三种干预措施。该试验旨在测试标准 NHS 环境中的干预措施，以便结果可推广到英国当前的常规护理。根据这一目标，所有程序都将在 NHS 设施中进行，并由经过培训并胜任该程序的 NHS 工作人员监督。所有参与者都将接受一名指定的泌尿科顾问医生的照顾，按照 NHS 的标准做法，他将负责计划和执行分配的程序并安排后续行动。
FURS 和 PCNL 的手术干预将由受过训练的泌尿科医师或在资深泌尿科医师的监督下由实习泌尿科医师进行。他们将得到由病房和剧院工作人员以及放射线技师组成的标准团队的支持。在一些中心，专业的泌尿放射科医师也将协助手术，特别是获取结石。
ESWL 干预可以使用任何批准用于此目的的设备进行，包括固定站点和移动碎石机。治疗将由接受过手术培训的工作人员（通常是放射技师和护士）根据当地惯例进行，并由泌尿科医生监督。用于 FURS、PCNL 和 ESWL 的技术和设备不断发展，因此不同外科医生和部门之间的细节会有所不同。试验方案不会强制要求对每次干预使用任何具体的详细技术方法，但作为每个站点试验启动的一部分，标准程序（包括用于该站点的 FURS、PCNL 和 ESWL 的设备）将记录在试验表格中，并且根据需要更新更改。预计在干预后 8-12 周，参与者将接受成像以根据通常的护理标准评估结石清除率。
对于 FURS，将一个细（直径 3 毫米）的软性内窥镜（输尿管镜）通过自然泌尿道（尿道、膀胱和输尿管）进入肾脏，用于直接看到结石。然后将激光纤维（通常为 200 或 273 μm 钬激光纤维）穿过输尿管镜的工作通道，激光能量用于破碎肾脏内的结石。较大的碎片可以使用穿过工作通道的金属丝篮装置取回，而较小的碎片 (<2 mm) 可能会自然而然地通过。通常，患者会在手术后的一周内通过尿液排出剩余的碎片。该手术在白天或过夜进行（2014 NHS 平均 = 1.7 天），通常需要全身麻醉。通常在手术开始时给予单剂量的抗生素以预防感染。手术的持续时间取决于结石的大小，但通常为 1.0–1.5 h。可以在手术结束时放置一个临时的输尿管支架，以防止输尿管由于其衬里细胞肿胀而阻塞。手术外科医生将在手术过程中监测结石清除的进展和程度，然后可以用普通肾脏 X 光检查。该手术的可能危害是尿路感染、出血和泌尿系统损伤，这可能需要更长时间的支架植入。支架本身会引起疼痛和泌尿系统症状，例如尿频和血尿。
就 PURE 试验而言，预计 FURS 治疗在大多数情况下是单一程序。但是，在技术复杂或结石较大的情况下，只要在初始 FURS 手术 6 周内进行额外手术，将被视为 FURS 治疗策略的一部分。任何额外的程序将单独记录以供试用。一旦确认结石清除，输尿管支架将作为局部麻醉的门诊手术移除。在 PURE 试验中，支架的放置和移除将被视为 FURS 治疗策略的一部分。
ESWL 涉及在体外产生称为冲击波的外部声学（声音）脉冲，然后通过患者的侧腹皮肤聚焦到肾结石上，使其碎裂。结石碎片会自发地通过泌尿道，这可能需要数周时间。它通常在门诊进行镇痛，根据需要使用或不使用镇静剂。如果认为之后感染的风险高于正常水平，则可以在手术开始时给予单剂抗生素。每次治疗持续 1.0-1.5 小时，在手术过程中监测结石碎裂情况，然后在大约 3 周的随访预约时通过 X 光平片（或其他标准成像）进行监测。对于 PURE 试验，两种单独的 ESWL 治疗将被视为初始 ESWL 干预策略的一部分。这些应在 8 周内进行，并且每一集都将单独录制以供试用。然而，如果第一次或第二次治疗后结石碎裂不充分，泌尿科医生可能会决定进一步的 ESWL 是不合适的。为了结果评估的时间安排，ESWL 的第一次会议将被视为初始治疗点。ESWL 的可能危害包括尿路感染、可见的尿液出血和结石碎片堵塞输尿管。肾脏周围也有很小的瘀伤风险。
PCNL 是一种通过直接方法从肾脏中取出结石的外科手术。在覆盖肾脏的皮肤上做一个小切口（10 毫米），将针穿过该切口进入肾脏的尿液收集管系统。这可以通过肾脏的同步超声成像或通过将管子穿过尿道、膀胱和输尿管的初步伸缩放置来引导。然后可以将造影剂注入收集系统，以引导针头穿过皮肤并进入肾脏。使用可用的成像（通常是肾脏、输尿管和膀胱 (CTKUB) 的计算机断层扫描）来计划针的放置，以提供成功取出结石的最佳途径。对于位于肾脏下极的结石，通常位于收集系统的最下部。一旦针头放置妥当，一根柔性导丝就会进入肾脏的收集系统，并用于引导针头轨迹的伸展（扩张），使其足够宽以通过中空的刚性通路鞘，从而形成一个 10 -mm 皮肤和肾脏的尿液收集系统之间的宽通道。然后可以将刚性金属望远镜（肾镜）沿该通道插入肾脏的收集系统中，以查看结石并使用抓手将其整个取出或使用各种能量输送装置（最常见的是超声波探头或气动装置）将结石打碎设备。手术后，通过进入通道或作为支架沿输尿管插入膀胱的管子将肾脏引流一段时间。此外，在手术后的短时间内，可能会插入导尿管以排空膀胱。手术在全身麻醉下进行，根据复杂程度的不同，通常持续时间为 1-3 小时，患者通常需要住院几天（2014 NHS 平均住院时间 = 4.6 天）。抗生素治疗通常在手术开始时进行，如果有活动性感染，可能会持续几天。引流管通常在 24-48 小时后拔除，无需进一步麻醉。在手术过程中监测结石清除情况，如有必要，在出院前通过 X 光平片（或其他成像）进行监测。可能的危害包括尿路感染、出血（可能很严重）和其他器官的无意穿刺。对于 PURE 试验，预计需要单次 PCNL 治疗才能完全去除最大 25 mm 的结石。
除了初始干预的随机分配和参与者完成问卷调查之外，PUrE 试验不寻求改变或强加任何关于在每个试验地点招募的参与者的临床管理的特定方案。然而，该试验将记录参与者在随机化后最多 12 个月参与试验期间护理的相关方面，并获得患者报告的结果测量。特别是，接受任何待测结石治疗的试验参与者可能需要进一步干预，以纠正初始干预引起的危害，或由于初始干预的结石清除不足。将记录这些额外程序的情况、性质和结果，并在每次额外干预之前和之后尽可能获得患者报告的结果测量，以评估对健康状况的影响。
试验人群
试验人群将由向 NHS 泌尿科就诊的成人（≥16 岁）组成，其肾下极结石 ≤25 mm，经非造影 CTKUB 证实。患者和临床医生必须同意积极干预适合去除下极结石，并且患者必须能够接受针对特定结石大小的任一治疗，并能够给予知情同意，包括遵守试验要求。如果下极的所有结石最大尺寸≤25 mm，则有多个结石的患者将符合资格，如果泌尿系统其他部位有任何大小的结石，则下极结石是优先治疗的。研究站点列表可在研究网站 (www.puretrial.org) 上找到。
参与者的选择
临床医生将评估出现下极肾结石的患者。这将得到患者和临床医生试验宣传材料的帮助。每个站点都将保存一份筛选日志，其中记录了可能符合条件的患者的简要详细信息，但没有个人标识符，以提供不包括在研究中的原因摘要，以告知报告试验的统一标准图表并评估试验结果的普遍性。
计划的纳入和排除标准
纳入标准≥16 岁的成年人下极石最大尺寸≤25 mm，并决定处理该石CTKUB先前确认的结石存在能够并愿意接受指定结石尺寸的任何一种治疗给予参与试验的知情同意的能力，包括遵守试验要求
排除标准
怀孕，
具有优先决定治疗方式的共存结石患者（例如输尿管梗阻性结石或大上极结石）。
具有健康或其他因素的患者是他们可能被分配的干预措施的绝对禁忌症患者无法理解或完成试验文件 。
招聘和试用程序
识别参与者 符合 PURE 条件的下极结石患者可以选择性地转诊到泌尿科，通过腹部成像或在尿路症状调查期间机会性地发现结石。或者，它们可能表现为腰痛或感染的紧急情况。因此，我们将通过试验宣传和试验摘要将目标人群告知每个试验地点的临床团队。在初始评估期间的适当时间，患者将被告知试验并给予或发送有关试验的信息，包括带有当地研究团队联系方式的患者信息传单。患者将有足够的时间考虑参与研究。如果需要，他们将有机会带走研究信息，在这种情况下，当地研究团队将在至少 24 小时后联系患者以确定他们的兴趣。如果患者感兴趣，研究团队将确认资格并与临床团队讨论个人可能的参与。如果患者和临床团队都同意参与，将安排同意研究、随机化和临床讨论以及分配治疗的时间安排。在可能的情况下，这些过程将安排在一次访问期间一起进行。拒绝的患者、不符合条件的患者或其中一种可能的分配治疗不适合的患者将被记录在筛选日志上，而没有标识符。
知情同意
患者信息手册解释说，该试验正在调查积极干预肾下极结石的有效性。患者将被告知，根据结石大小，试验将调查 FURS 的使用是否优于 ESWL（结石≤10 mm）或 PCNL（结石 >10 mm 和 ≤25 mm）。将从所有中心的参与者那里获得签署的知情同意书。不能给予知情同意的参与者（例如由于无行为能力）将没有资格参与。将寻求参与者的许可，告知他们的全科医生他们正在参加本试验。我们还将获得选择性同意，以同意进一步研究肾结石，并在他们积极参与试验结束后通过当地和中央 NHS 临床记录进行长期随访。
随机化和分配
符合条件且同意的参与者，之前曾通过 CTKUB 确认结石的存在和大小，将根据结石大小使用电话交互式语音响应随机化应用程序或通过基于网络的应用程序进行随机化 - 两者均由完全注册的人托管位于英国阿伯丁的医疗保健随机试验中心 (CHaRT) 健康服务研究部门的英国临床研究合作临床试验部门。结石≤10 mm 的参与者将进入 RCT1 并随机分配至 FURS 或 ESWL。结石 >10 mm 和 ≤25 mm 的参与者将进入 RCT2 并随机分配到 FURS 或 PCNL。然后，参与者将遵循分配治疗的标准护理途径。研究中随机分配的所有治疗均用于常规临床实践，在此务实的试验中，预计患者将使用正常的当地临床路径和指南进行治疗。除了随机治疗分配之外，唯一针对试验的干预措施是参与者完成结果问卷。试验办公室团队将对分配干预的依从性进行监测。
盲法
由于干预措施的不同性质，参与者、临床工作人员或中央试验团队不会对分配的试验组进行盲法。
随访
已签署知情同意书的符合条件的患者将被要求完成 EQ-5D-5L、12 项简短调查 (SF-12)、疼痛评分（通过数字评定量表 (NRS)）以及在随机化之前在基线时使用镇痛问题。还将完成一份基线临床病例报告表 (CRF)，其中包括在 CTKUB 上测量的最大尺寸的结石大小。然后，他们将根据下极石的大小随机分配到任何一种干预措施中，并放入适当的等候名单中。将记录和监控试验干预的等待时间。参与者将被要求在参与试验期间的多个固定和可变时间点完成疼痛评分 (NRS)、EQ-5D-5L 和镇痛问题的使用。固定点将作为基线，就在初始干预之前、初始干预后最多 12 周（FURS、PCNL 和第一次 ESWL 会议）每周和随机化后 12 个月。12 周后的可变点将是在任何额外干预（包括计划的额外 ESWL 和移除支架）之前和之后 1 周，以及在与其下极肾结石治疗相关的任何其他住院期间（例如为了控制疼痛而入院）或感染）。在初始干预后 12 周和随机化后 12 个月，参与者将被要求完成与他们的初级和二级护理使用以及相关旅行相关的问题。在随机化后 12 个月时，参与者将被要求额外完成 SF-12。在整个试验期间，参与者还将有机会自行决定完成 EQ-5D-5L。100 名参与者的子集将在基线、干预前和干预后 12 周时接受剑桥肾结石患者报告的结果测量 [34]，这是一种与疾病特定的健康相关的生活质量工具。
可以使用提醒；对于较早的时间点，这可能是问卷到期日的短信或电子邮件，对于较晚的时间点（例如 12 周和 12 个月），此提醒将在大约 2 周和 4 周后发送问卷到期。我们将提供和使用所有发送和收集问卷和提醒的方法，包括使用研究团队处理与住院、邮寄、电子邮件、基于网络、电话和短信相关的时间点，同时考虑到每个参与者声明的首选方式接受并完成措施。参与者将收到一张（价值适中的）代金券，作为对完成和返回问卷的感谢。在每次初始和后续额外干预（包括计划的额外 ESWL 会议和支架移除）之后，在干预后 12 周，在任何额外的结石相关疾病之后，站点研究团队将在基线时收集有关接受的护理过程和结果的信息的 CRF。治疗（例如因疼痛或感染入院）和随机化后 12 个月。这些将在现场输入到基于网络的试验管理平台。为了测量结石清除的次要临床结果，参与者将根据临床需要和参与者的方便在 8 至 12 周进行肾脏成像。我们将在站点启动期间声明首选 CTKUB 成像，但根据患者偏好、安全性和当地实践，肾脏超声和 X 线平片也是可以接受的。我们将要求当地的临床团队（放射科医师/泌尿科医师）说明是否：目标结石从泌尿道中完全清除，定义为不需要对该结石采取进一步行动或观察；需要观察但没有干预计划的可接受间隙；以及需要进一步干预的不可接受的许可。以毫米为单位的最大剩余碎片的最大尺寸也将被记录。
退出研究程序
参与者可以随时撤回对参与的同意。退出者将从医疗记录中获得的结果数据将被收集，除非参与者明确撤回他们的同意。直到退出时收集的所有数据都将保留并用于分析。由于参与者偏好或情况变化而未能接受分配的治疗不会导致退出，参与者将继续参与试验程序，除非撤回对试验的同意。
研究终止
每位参与者参与试验的结束被定义为回答研究问题的最终数据采集：随机化后 12 个月问卷和 CRF 或干预后 12 周问卷和 CRF，以最后一个为准。
安全
PURE 试验涉及治疗下极结石的程序，这些程序在当前 NHS 临床实践中都得到了很好的确立。在任何类型的手术期间或之后都可能发生不良反应。我们将监测严重的不良事件，当地首席研究员或他们在现场的代表会将这些事件归类为预期的或意外的。只有与试验干预或参与者死亡相关的严重意外不良事件才会通知申办者和伦理委员会。
由于下极石引起的与进一步干预或治疗并发症（例如预期不良事件）相关的医院就诊（计划内或计划外）将被记录为结果指标，但不会报告为严重不良事件。与干预相关的其他严重不良事件不会报告为严重不良事件，但会记录在 CRF 中。将不会收集或报告针对非下极石相关疾病的计划初级保健或医院就诊。任何原因（相关或其他）导致的所有死亡都将记录在严重不良事件表中。在 PURE 中，“相关”被定义为由于协议要求的程序而发生的事件，无论它是随机分配的特定干预还是作为正常护理的一部分作为附加干预进行管理。
结果
主要结果
主要结局指标是通过 EQ-5D-5L AUC 测量到干预后 12 周的健康状况，基于在固定时间点（基线（招募），就在初始干预之前（FURS、PCNL）的 EQ-5D-5L 完成情况） ESWL 或第一次 ESWL），每周一次，直至初始干预后 12 周）和在不同时间点（就在任何额外干预之前（包括计划的额外 ESWL 会议和移除支架），以及在因治疗相关的不良事件住院期间一次（ 例如疼痛和感染）），以及根据估计的 NHS 成本和参与者对 EQ-5D-5L 的反应（包括 12 个月的额外时间点）在随机化后 12 个月获得的每个 QALY 的增量成本。
次要结果
次要结果测量包括由 NRS 测量的疼痛严重程度（用 EQ-5D-5L 完成）、由 SF-12 测量的一般健康状况（在基线和 12 个月时完成）、镇痛药的使用（用 NRS 和EQ-5D）。此外，次要结果指标包括在初始干预后 8 至 12 周内使用肾脏成像测量的结石清除率（首选 CTKUB，但也可以接受 X 线平片和超声检查）、治疗后结石最大碎片的最大尺寸。毫米，在初始治疗后 12 周和随机分组后 12 个月需要额外治疗（进行或计划），初始干预期间的并发症，以及在第 12 周（按 Clavien-Dindo 分类分类）的干预相关并发症治疗和随机化后长达 12 个月。所有这些将由现场工作人员测量并输入 CRF。我们还将记录使用的 NHS 初级和二级保健资源及其成本、患者成本（自付费用）以及随机分组后长达 12 个月的休假时间。在初始治疗后 12 周和随机化后 12 个月，站点工作人员完成 CRF 和参与者问卷收集的数据也将被记录。数据收集和处理
结果测量 将在整个试验过程中收集每位参与者的结果数据，从同意到随机化后 12 个月。活动安排见表11。
数据处理
当地收集的数据将由当地研究团队在现场输入。试验办公室的工作人员将与当地研究团队密切合作，以确保数据尽可能完整和准确。除了 1 周和 2 周的问卷外，参与者问卷将由阿伯丁的试验办公室发送和返回，这些问卷可能由当地研究团队分发。广泛的范围和一致性检查将进一步提高数据的质量。保密
数据根据良好临床实践以及 1998 年和 2018 年英国数据保护法案进行存储。
样本量、拟议招聘率和里程碑
样本量
主要结果是在初始干预（FURS、PCNL 或 ESWL 的第一次会议）后 3 个月内，每个参与者多次完成 EQ-5D-5L 时测量的 AUC。为了检测 0.3 的标准偏差差异、90% 的功效和 5% 的 alpha 设置，每组需要 235 名参与者（总共 470 名）。一般健康状况的这种差异被认为是临床相关的，并且就治疗效果大小而言，在其他临床研究中观察到的中小范围内。考虑到预期的 10% 的参与者的结果数据将完全缺失，因此无法计算 AUC，建议在 RCT1 和 RCT2 中随机分配 522 名参与者，从而使总试验人群为 1044 名参与者。
招聘率
我们计划从英国大约 50 个 NHS 中心招募试验人群，每个中心每月平均招募一名参与者参加 RCT1 或 RCT2。我们的计划是在 52 个月的招募窗口内实现 1044 名参与者（每个 RCT 522 名）的目标。
统计分析
主要结果——健康状态 AUC——将使用梯形规则为每个参与者生成。错过预定时间点的参与者的数据将使用多重插补方法估计，以利用部分结果数据。将进行敏感性分析以评估治疗效果估计对这些方法的稳健性。将使用线性回归分析主要结果测量并调整设计变量。将使用广义线性模型分析次要结果，并酌情调整设计和基线变量。亚组分析将探讨重要因素（中心、参与者体重指数、结石大小（最大尺寸和体积）、CTKUB 上的结石密度（Hounsfield 单位）、皮肤到结石的距离）对治疗效果的可能修改。我们还将在每个分配的组内探讨技术因素是否会改变治疗效果（通路鞘与无通路鞘和数字与非数字仪器 (FURS)；固定站点与移动设备 (ESWL)；通路口径 (PCNL)） ）。这将通过在模型中包含按因子处理的相互作用来完成，它们将被归类为探索性分析。所有分析最初都将在意向治疗的基础上进行，但如果需要，我们会考虑额外的分析组，例如符合方案。主要的统计分析将基于随机化的所有参与者，而不管随后对治疗分配的依从性。所有治疗效果大小将通过来自适当模型的估计值和 95% CI 进行总结。在可行性阶段，我们将报告招募率和潜在参与者可用性的估计值，以及适当的 CI。没有计划的中期结果分析；所有分析将在试验随访完成后进行。如果数据监测委员会 (DMC) 提出要求，将进行临时分析。所有分析都将遵循仔细记录的统计分析计划。RCT1 和 RCT2 将完全分开分析。试验指导委员会 (TSC) 和独立的 DMC 将被要求在分析之前对统计分析计划进行审查和评论。我们建议在同一个 DMC 和 TSC 内对这两个 RCT 进行进展和监测。该团队建议，每项研究将在完成后进行分析。DMC 和 TSC 将在招聘开始前会面，商定其职权范围和其他程序。
经济评价
评估试验护理途径的相对效率的经济评估将是研究的一个组成部分。将考虑使用试验内分析 [35, 36] 以及简单的马尔可夫模型 [37, 38] 来推断 RCT 随访期之后的分析。分析的视角将是 NHS 和个人社会服务的视角 [39]。该分析将依赖于参与者对 EQ-5D-5L 的反应来估计 12 个月时的质量调整生命年 (QALY)。将为每个参与者估算资源使用和成本。评估将考虑患者接受的护理途径的成本。这将包括干预措施（ESWL、FURS 和 PCNL）的成本以及参与者同时和随后使用初级和二级 NHS 服务（包括接受的额外干预措施）的成本。将估计个人费用，例如购买药物，特别是镇痛药。由于临床状况通常会影响工作年龄的人，因此也会记录休假时间以估计间接成本（例如人力资本方法）。将间接成本纳入经济评估是值得商榷的；然而，这些数据的收集将开启将这些成本纳入分析或按照分析时的报告惯例单独报告的可能性。将使用 CRF 捕获初始干预和任何后续入院/治疗直至随机化后 12 个月的参与者级别的资源使用数据。将使用在干预后 12 周和随机化后 12 个月提供的患者问卷记录患者初级保健服务资源的使用以及药物使用情况。将特别注意问卷的措辞，以尽量减少回忆时间重叠（从而避免重复计算）。此外，患者问卷将收集有关下班时间的数据。每个资源使用事件都将使用从国家来源获得的适当单位价格进行估价，包括 NHS 参考成本 [40] 以及健康和社会保健的单位成本 [41]。英国国家处方集 [42] 将用于获取单位成本来评估药物，以及用于评估休假时间的已公布工资类别。将每位患者的 NHS 总费用相加到随机化后 12 个月。
参与者成本
参与者的费用将包括自购医疗保健（例如处方药和非处方药）。将使用干预后 12 周和随机化后 12 个月的问卷收集信息。参与者将被要求提供有关因访问全科医生、医院医生或其他医疗保健提供者而产生的旅行费用的信息。NHS 资源使用 将使用参与者问卷和 CRF 收集治疗期后二级保健服务的使用情况。CRF 将记录关于门诊就诊（干预后 12 周和随机化后 12 个月的参与者问卷）、再入院和与所比较干预措施的使用和结果相关的其他干预措施的信息。将通过在干预后 12 周和随机化后 12 个月管理的“医疗保健利用问题”收集处方药等初级保健服务的使用情况、与初级保健从业人员（例如全科医生和执业护士）的联系。
成本效益
成本效益将根据试验内分析的随机化后 12 个月的治疗护理途径成本和 QALYs 来衡量。将在 12 个月时比较随机组之间的平均 NHS 费用、患者费用和 QALY。将使用线性回归并调整设计变量和基线值来估计 FURS 与 ESWL（对于结石≤10 mm 的参与者）和 FURS 与 PCNL（对于结石 >10 mm 和 ≤25 mm 的参与者）的增量成本和 QALYs作为适当的。使用哪种回归模型的最终决定取决于数据。然而，由于 RCT 计划涉及来自英国的 50 个招聘站点，因此将考虑使用多级回归模型 [43]。围绕增量成本和影响的联合估计的不确定性将使用成本效益可接受性曲线[44, 45] 以图形方式进行表征和呈现。经济评估指南提倡在足够长的时间范围内考虑与分析相关的所有成本和后果 [39]。为了评估更长期的成本效益，将使用关于复发率的可用数据以及对随机化后 5 年的成本和影响进行外推，开发一个简单的马尔可夫模型。
审判管理和监督安排
试验办公室位于阿伯丁大学健康服务研究部的 CHaRT 内，为当地招聘网站提供日常支持。PURE 试验办公室团队旨在在试验过程中至少每月举行一次正式会议，以确保顺利运行和排除故障。
项目管理组
试验由项目管理小组监督，项目管理小组由资助者和试验办公室的代表组成。项目管理小组旨在平均每 6 个月亲自或通过电话会议召开一次会议。
试验指导委员会
该试验由 TSC 监督。TSC 由四名独立成员组成：N. Parr（主席）、L. Harper、T. Everitt 和 J. Hussey。CHaRT 采用了从 DMC 的 DAMOCLES 章程改编而来的 TSC 章程，并向独立的 TSC 成员建议他们采用其中包含的职权范围。TSC 大约每年召开一次会议。
数据监控委员会
将召开独立的 DMC。DMC 由三名独立成员组成：S. Payne（主席）、D. Douglas 和 R. Hills。试验统计员酌情作出贡献，首席研究员和/或指定的代表可酌情为会议的公开会议作出贡献。CHaRT 已通过 DMC 的 DAMOCLES 章程，并向独立的 DMC 成员建议他们采用其中包含的职权范围。委员会定期开会以监测非盲试验数据和严重不良事件，并就需要对方案进行的任何修改或终止全部或部分试验提出建议。
发布研究
CHaRT 进行的所有 RCT 都承诺发布研究结果。至少，该试验将在同行评审的医学或科学期刊上发表一篇结果论文。如果所有资助者和研究人员都符合署名规则，则集体署名可能适用于以“PUrE 试验组”的集体标题下的某些出版物。如果一个或多个个人做出了超出其他小组成员的重大贡献，但如果所有小组成员都符合署名规则，则署名权可能归属于指定个人和 PURE 试用小组。为保障主要试验的完整性，未经项目管理组事先安排，将不会提交解释性或卫星研究报告以供出版。我们打算通过定期为员工和合作者发布 PurE 时事通讯来保持对试验的兴趣。主要报告发表后，研究结果的非专业总结将在最终的 PURE 通讯中发送给所有参与试验的人，包括试验参与者。
讨论
PURE 试验是一项大型、多中心、务实的 RCT，旨在确定肾下极结石手术干预的临床和成本效益。该研究的主要结果是参与者报告的健康状况（根据 EQ-5D-5L 的多次测量计算出的干预后长达 12 周的 AUC）。由于干预措施的不同性质（侵入性与非侵入性）及其要求（例如麻醉、多次治疗），在 PURE 中不可能使参与者或临床医生失明。这可能是试验中的偏倚来源；然而，这受到研究的实用性、随机化和分配隐藏的限制。该研究的主要实际挑战是参与者招募。结石病的复发率很高 [1]，而且很多接受治疗的人都有过治疗经历，这可能会影响他们接受随机分组的意愿。筛选数据表明，在接受调查的患者中，RCT1 中 30% 的患者倾向于接受阻止他们进入试验的治疗，而 RCT2 中的这一数字更高 (41%)。发起了一项定性研究以进一步调查此问题，以尝试从关键站点确定一些最佳实践，以传播给所有研究人员。然而，我们在实施这项研究时遇到了一些困难，主要是因为工作人员对录音招聘咨询感到不舒服。由于招募方面的意外问题，试验时间延长了 18 个月，使我们能够达到 RCT1 的目标。在研究的早期，很明显 RCT2 不会招募到目标，因为 RCT2 的患者群体不像 RCT1 那样大（结石 >10 且 ≤25 mm）。这反映在筛选数据中；与 RCT1 相比，接受 RCT2 筛查的患者要少得多（撰写本文时为 252 对 1036）。除了之前讨论的困难之外，进行 PURE 研究没有任何重大问题。