【综述】脑肿瘤治疗后影像改变（二）：治疗反应标准 ，手术后并发症改变

《Insights Imaging》 杂志2018年11月8日在线发表美国Rochester大学医学中心的Alexander T. Kessler和Alok A. Bhatt撰写的综述《脑肿瘤治疗后影像改变和与治疗相关并发症的影像表现。Brain tumour post-treatment imaging and treatment-related complications》。（doi: 10.1007/s13244-018-0661-y.）

原发性和转移性脑肿瘤的影像非常复杂，并且严重依赖于先进的磁共振成像(MRI)技术。利用这些先进的成像技术对帮助临床医生确定肿瘤治疗开始后的反应至关重要。目前有许多治疗脑肿瘤的方法，每一种都可以显著显现治疗后脑瘤的影像学改变。此外，在标准治疗后影像学检查中识别几种常见的和不常见的治疗相关的并发症也相当重要。

对脑肿瘤治疗后的不同相关影像学表现作一综述，讨论现有的先进的磁共振影像技术和最常用于临床治疗的反应标准。本文还是一篇提供关于可在治疗后常规影像检查中发现的大量与治疗相关的并发症的综述，主要强调放射诱导的、化疗诱导的和手术后的实体。尽管治疗后脑肿瘤的放射学评估是相当具有挑战性的，但对现有的各种影像技术知识的了解可以帮助放射科医生区分治疗后反应和肿瘤进展，能在治疗中挽救病人避免不恰当的改变。此外，了解常见的治疗后在影像学上可以识别的并发症的相关知识，可以帮助放射科医生在预防病人并发症率和死亡率的方面发挥重要作用。

要点

·在许多低级别或浸润性胶质瘤中，对比增强并不能可靠地确定肿瘤的范围。

·动态敏感性对比增强(DSC)灌注加权成像中局部区域的脑血容量(rCBV)升高提示肿瘤生长/复发。

·脑肿瘤治疗反应标准依赖于影像学表现和临床参数。

·化疗药物可以增强多种形式的放射性损伤。

·伊匹单抗（ipilimumab）诱发的垂体炎会导致暂时的垂体弥漫性增大。

治疗反应的标准

放射影像科医师有必要熟悉转诊临床医师用来评估患有脑肿瘤的患者的治疗反应标准。有很多这些方法中都严重依赖影像学，因此，放射影像科医生在指导临床治疗中起着重要的作用。尽管每个脑肿瘤的表现不同，组织学表现、进展也不相同，关注这两个脑肿瘤的主要种类是有帮助的：高级别胶质瘤和脑转移瘤。

高级别胶质瘤治疗反应标准

历史上，有多种不同的标准评估高级胶质瘤的治疗反应。Levin标准依赖于归因于治疗反应的肿块周围占位效应的质的改变。世界卫生组织(WHO)肿瘤反应标准依赖于归因于治疗反应肿瘤大小的定量变化。然而，许多人很快就意识到这两个标准仅仅是描述肿瘤的视觉上范围的特点，没有考虑到临床上所看到的生物特征。1990年，引入的Macdonald标准，增加所发现的与治疗反应有关的两个临床参数来，包括:(1)类固醇激素需求量降低，(2)稳定或改善的临床状况。虽然比以前的标准好，Macdonald标准的影像部分有一个主要的弱点，在于只单纯依靠对肿瘤增强部分的改变的测量。正如前面所讨论过的，使用单纯对比增强后的序列并不是一种方法精确测量许多高级别胶质瘤范围的方法，因为肿瘤所具有的疾病的浸润性倾向，但可能不会出现增强强化。因此，在2010年发布的神经肿瘤(RANO)组织的反应评估标准强调T2 FLAIR序列在评估浸润性病变的非增强强化部分中的重要性。

实际上，在使用稳定或增加剂量的皮质类固醇激素时出现病变没有增强强化，现在T2 FLAIR的任何信号显著提高都达到疾病进展的标准。虽然在过去的几年里，已经公布了其他一些标准(例如，AVM glio和RTOG 0825)，在临床实践中应用最为广泛的仍是目前的RANO标准。

除了RANO标准外，还有两种放射影像现象在文献中得到很好的描述，需要进一步深入地讨论。这里面包括假性进展（pseudoprogression）和假性反应（pseudoresponse）。

假性进展（pseudoprogression）指最近治疗的脑肿瘤周边的新的发展或增强范围增大。这个影像表现最初类似肿瘤进展，但在随访影像上有改善或稳定，这个现象常被描述为指在高级别胶质瘤在开始化疗后，大多为替莫唑胺(TMZ)和放射治疗后发生。尽管对此的机制了解甚少，但这种情况是由于放化疗引起的局部炎症、脑水肿和短暂的血脑屏障的通透性增加，导致区域性的过度强化（hyperenhancement）。在成像时，通常会沿着病灶边缘出现厚而蓬松的增强，与存在存活肿瘤的区域相比，表观弥散系数（ADC）信号较高，脑血容量（rCBV）信号较低(图8)。据报道，多达21%的使用替莫唑胺（TMZ）化疗的胶质瘤会发生假性进展，通常发生在治疗后2个月内，比单独接受放射治疗后发生放射性坏死的典型时间段要更早。此外，值得注意的的是，表达^O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化的高级胶质瘤通常更频繁出现假性进展。事实上，Balana等针对256名胶质母细胞瘤（GBM）患者的一项研究中，发现那些存在MGMT甲基化表达的会进展出现假性进展，相比真性进展假性进展增加3.5倍。此外，许多MGMT甲基化患者往往也有更好的总体结果，包括2年生存率提高和延迟出现复发的时间。这不仅对患者生存有重要的临床影响，也强调了对肿瘤的MGMT甲基化状态的了解，可能非常有助于影像解释区分假性进展和真性进展。

假性反应（Pseudoresponse）是指最近治疗的脑肿瘤快速的暂时的增强强化减弱。影像表现最初类似治疗反应，但仔细检查肿瘤常可见持久的T2 FLAIR高信号和表观弥散系数（ADC）低信号在随访影像上恶化加剧(图9)。增强强化的减弱可以发生的相当快，一项研究表明肿瘤血管大小的相对缩小最早发生在治疗的第一天。然而，同一个研究表明，在治疗的第56天大多数的这些患者会有血管大小逆转出现异常值。这一现象在接受抗血管生成药物治疗的高级别胶质瘤中有典型的表现，贝伐单抗（bevacizumab）和西地尼布（cediranib）通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)起作用。然而,其他的治疗药物，如类固醇，也会有牵连。许多研究表明这种增强强化的减弱是由于治疗与相关的血管发生血管通透性改变，通过肿瘤血管渗漏的正常化而不是真正的肿瘤减少。

这进一步支持，事实上假性反应与6个月无进展生存率，而非总体生存率，的显著改善相关。因此，非常重要的是，要知道，在解释胶质瘤治疗后的影像时所在使用的治疗药物，从而可以准确区别假性反应和真性反应。

图8.假性进展。46岁男性，左胼胝体/ 胼胝体周围的多形性胶质母细胞瘤。最起初手术切除后的MRI显示一小部分沿切除残腔的前缘的小的不规则的强化(箭头所指)。4个月后(放射治疗完成后2个月)获得的随访影像显示外围的显著增大的，沿切除残腔的增厚德，蓬松的增强强化，最明显后方(括号)。切除术后8个月重复磁共振显示增强强化减弱(箭头)。没有明显的灌注增高或弥散受限(没有图片显示)。一系列发现符合术后4个月有假性进展。

图9.假性反应。38岁男性左额星形细胞瘤。起初的影像显示左侧额叶病变周围强化。开始贝伐单抗治疗4周后随访影像学检查示增强强化显著的阶段性减弱(箭头所指)。然而，仍存在持久性T2 FLAIR高信号和表观弥散系数ADC信号减低(箭头所指)。系列后续成像(未有图片显示)表明T2 FLAIR中的高信号和肿块占位效应属于进展，确认为假性反应。

脑转移瘤治疗反应标准

脑转移瘤是成人中枢神经系统恶性肿瘤中最常见的病因。尽管如此常见，但在文献中关于脑转移瘤的治疗和治疗反应的标准仍存在广泛的差异性。事实上，历史上，有很多临床试验真的会将脑转移瘤排除在纳入标准外。为努力消除这种混乱和标准化地讨论中枢神经系统的转移瘤，在2015年神经肿瘤-脑转移瘤(RANO-BM)组织的反应评估工作组发布了脑转移瘤反应评估的标准。这些治疗标准聚焦于肿瘤大小和临床标准，如皮质类固醇的使用和临床恶化的客观测量。这些标准在很大程度上依赖于医学和放射影像学上的疾病进展，其定义是指病灶大小或出现任何新病灶>20%的增大。部分反应是指病变大小缩小≥30%(图10),而疾病稳定则包括上述两者之间的一切病变。需要注意的是，这些标准仅限于脑实质内的脑转移瘤，而软脑脊膜和颅骨的转移瘤，通常情况下，客观地对其衡量和随访要困难得多。虽然中枢神经系统转移瘤现在开始被纳入到更多的临床试验中，关于神经肿瘤组织（RANO）的脑转移瘤的反应评估标准至关重要的是，在于提供一个框架以更有效地与转诊临床医生沟通。

图10.部分反应。一名55岁女性患有乳腺癌。最初的分期MRI显示左额顶叶边缘增强的脑转移瘤。完成放射治疗(不使用类固醇药物)后9个月获得的随访影像学检查显示脑转移瘤大小缩小>30%，无相关的表观弥散系数（ADC）低信号，且无脑灌注升高(箭头)。磁共振波谱显示天门冬氨酸NAA、胆碱和肌酸峰值受抑制以及脂质/乳酸峰值升高(箭头)。结果与部分反应相一致。

与手术相关的并发症

手术切除是多种类型脑肿瘤的治疗的重要组成部分，尤其是高级别的胶质瘤，大型脑转移瘤或轴外病变，有显著的占位效应。尽管手术通常平安无事，但手术本身也有风险，一项研究显示有3.4%的接受外科手术治疗恶性脑肿瘤的患者出现风险至少一个术后并发症。最常见的术后并发症是医源性卒中（iatrogenic stroke），发生率估计在1.6%。医源性卒中的住院死亡率风险增加了9倍，进展出现缺血性病变的风险与肿瘤靠近中央穿支动脉有关(图17)。第二常见的术后切除并发症是颅内出血，估计发生率为1.0%(图17)。颅内出血带来的住院死亡率增加三倍，可能需要根据出血的程度再次手术。相比梗死和出血，切除后感染是一个少见的罕见并发症，通常见于免疫状态低下的患者。临床表现为骨瓣感染，硬膜下积脓、脑炎、脓肿(图18)，以及脑膜炎(发病率约0.1%)。尽管相对罕见，早期认识这些术后并发症是为了避免严重的并发症率/死亡率。

图17.术后并发症:出血和梗塞。52岁男性，垂体大腺瘤(括号)。大体切除术后的影像学检查显示残留腺瘤的出血扩大与垂体卒中(箭头)一致。还有脑室间的出血扩展(箭头)。随访MRI显示由于垂体腺瘤出血增大后的右侧大脑前动脉受占位效应导致右侧大脑前脑动脉(ACA)供血区域梗死。

图18.术后并发症:脓肿。一个45岁的女性，有右顶叶间变性星形细胞瘤切除术史。初始切除术后的影像显演示微弱的边缘增强的手术残腔(箭头)和无内部弥散受限。大约4个月后，患者描述一个持久的手术部位“结痂”，且越来越头疼，和个人感觉发热。重复影像检查像显示边缘增厚增强强化(括号)内部弥散受限(箭头，符合脓肿形成，术中确认。