【有机】JACS：光催化下非活化烷烃的直接C-H吡啶化反应
将碳氢化合物直接转化为高附加值有机化合物是有机合成和催化领域的一个长期目标。为了获得高的区域选择性，在底物中使用导向基团和利用分子内氢原子转移（HAT）过程的策略经常被用于激活惰性C(sp3)-H键。对烷烃C-H键进行活化并实现有效的反应性和选择性是一项挑战。最近光催化在有机合成中成为一种强有力的工具，可用于各种先前无法实现的C-H键选择性功能化（Scheme 1a）。尽管光化学过程取得了一些进展，但是通过光催化以温和且高效的方式合成杂芳烃分子仍是一项挑战。
近日，韩国科学技术院（KAIST）和基础科学研究院（IBS）的Sungwoo Hong课题组报道了在光催化下，通过光催化剂蒽醌和基于氨基自由基的反向氢原子转移（RHAT）试剂的协同催化，实现了多种碳氢化合物的位置选择性C-H吡啶化（Scheme 1b）。其成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c00549）上。
（图片来源：J.Am. Chem. Soc.）
作者以2,5-二甲基己烷（1a）和吡啶盐2为反应底物，对反应条件进行了细致的筛选（Table 1）。在蓝光LED照射下，作者最初尝试使用先前报道的N-甲氧基吡啶盐2a反应条件，但未能得到任何产物。作者观察到2-苯基吡啶是主要副产物，这表明甲氧基自由基和1a不太可能出现在这个体系中。对光催化剂的研究表明，蒽醌衍生物提高了光催化活性产品产率和选择性。作者发现蒽醌作为HAT催化剂可以使反应性增强。在这种HAT/RHAT催化体系下，不需要加入碱。溶剂筛选实验表明，反应最好在乙腈中进行。作者研究了磺酰胺基对反应的影响，发现用更缺电子的4-三氟甲基苯基部分（2c）替换对甲苯基后产率得到进一步提高，可能是因为生成的烷基自由基更容易被缺电子盐截获。控制实验证实光和光催化剂至关重要。
（图片来源：J.Am. Chem. Soc.）
在优化的反应条件下，作者研究了各种未活化烷烃的适用范围（Table 2）。首先，各种直链烷烃（3a-3f）均能顺利进行该反应，三级C-H键选择性地发生反应（>20:1 r.r.）。该方法耐受邻苯二甲酰亚胺（3i）、苯甲酸酯（3j和3k）、酯（3l）、溴（3g）和氯化物（3h）。值得注意的是，对于含有一个以上三级C-H键的底物，该催化体系明显倾向于与稍富电子的甲基C-H键反应（3m和3n）。其次，小分子烷烃也可以成功反应（3q-3s），特别是3q在反应中有着良好的选择性。环烷烃也具有良好的选择性（3o、3p、3t和3u）。各种含杂原子的底物，如甲醇、1,4-二氧六环、硫醚和脂肪族酰胺，均能与吡啶盐成功反应得到偶联产物（3v-3z）。含有不同类型氢供体的底物也能顺利反应，包括酰化类型底物（3ad-3ai）、氧化膦（3aa、3ab）和烷基硅烷（3ac）。不同尺寸的环烷烃均能有效地转化为所需的产物（3aj-3an）。
（图片来源：J.Am. Chem. Soc.）
作者随后探索了吡啶盐的适用范围（Table 3），研究显示环己烷可以很容易地与多种具有不同官能团的吡啶盐选择性地在C4位置发生反应。吡啶单元在C2或C3位置的各种取代基团的变化对整体反应效率影响不大（4a-4l）。
（图片来源：J.Am. Chem. Soc.）
因为N-氨基吡啶盐很容易从相应的吡啶中得到，作者利用该反应对结构更复杂的分子进行吡啶功能化（5a-5e），进一步证明了该反应的合成价值（Table 4）。
（图片来源：J.Am. Chem. Soc.）
对照实验结果支持了的HAT/RHAT催化体系对C-H位选择性吡啶化反应的高效性。为了更深入地了解其机理和位置选择性，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算和反应能垒分布研究。计算结果表明，自由基加成步骤决定区域选择性，导致形成两个可能的异构体。尽管烷基自由基II′与吡啶盐2c之间可能会发生自由基偶联，但过渡态TS-II′比TS-II高5.5 kcal/mol。为了推进这一过程，中间体III会经历简单的脱质子过程。随后通过TS-IV进行N-N键均裂最终形成目标产物（Figure 1a）。在此过程中，氨基介导的HAT过程仍然有利于叔烷基自由基的形成，而不是二级自由基，氨基自由基对叔碳的C-H提取优先于仲碳（Figure 1b）。尽管直接HAT的障碍更高，直接从高浓度烷烃底物提取氢可形成更多的烷基自由基，这有助于氨基自由基的分子间HAT过程（Figure 1c）。
（图片来源：J.Am. Chem. Soc.）
总结：作者开发了一种在温和的非金属条件下，通过可见光催化对非活化烷烃进行位置选择性吡啶化反应。反应中生成的氨基自由基可以作为高效的RHAT和HAT双试剂，这是转化成功的关键。此外，这一操作简单的反应适用于各种直链、支链和环烷烃以及更复杂的生物相关分子的吡啶化反应。