科研 | Movement Disorders(IF:8.061)：帕金森病人的肠道微生物组
编译：胜寒，编辑：小菌菌、江舜尧。
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帕金森病是常见的神经退行性疾病，表现为非运动症状和运动症状。帕金森病的非运动症状通常出现在运动症状之前。包括帕金森氏病患者和相匹配的对照组在内的尸检研究表明，帕金森病患者的ɑ-突触核蛋白聚集体在黑质和肠神经系统中被发现。因此，有一种假说认为，最终导致帕金森病的病理过程可能最初发生在肠神经系统中，比运动功能出现早几年。肠道微生物在不同身体系统的发育和维持中起着重要的作用。正常肠道菌群的失调被认为不仅与胃肠道系统本身的病理生理变化有关，还与肠道和中枢神经系统的病理生理变化有关。这些变化最终通过各种机制导致多巴胺能神经元受损，包括释放神经毒素进入体循环，减少神经保护因子的产生，并触发炎症和自身免疫反应。在这篇综述中，作者回顾了帕金森病肠道微生物组的变化，并探讨了肠道微生物组失调对帕金森病病理生理学的一个促进机制。
论文ID
原名：Implications of the Gut Microbiome in Parkinson's Disease
译名：帕金森病人的肠道微生物组
期刊：Movement Disorders
IF：8.061
时间：2020.02
通讯作者：Mohamed Elfil
通讯作者单位：美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学神经科
综述大纲
主要内容
成年人的肠道含有超过1千克的细菌，其中10至100万亿亿种微生物占据肠道，并在基因组和生化特性方面表现出很大的差异。这种人体肠道微生物群(GM)甚至在健康个体之间也存在显著差异，尽管可能与饮食习惯、环境环境和宿主基因有关，但对这种差异的确切解释仍不清楚。GM在人的消化过程中起着重要作用，尤其是婴儿时期的人乳低聚糖和膳食纤维。它在免疫稳态中也有重要作用。
微生物-肠-脑轴的概念是指一种双向交流系统，其中肠道中的微生物组可以通过其代谢产物和刺激肠神经系统（ENS）的能力以及通过迷走神经直接向大脑发出信号来调节大脑的功能和活动。根据动物和临床研究表明，迷走神经通过影响肠道通透性和调节中枢神经系统(CNS)信号的变化，在涉及微生物-内脏-大脑轴的神经通路中发挥重要作用。反过来，大脑可以通过应激反应影响肠道功能，这反映在已知的应激性精神状况，如焦虑，与胃肠道疾病，如肠易激综合征和炎症性肠病(IBD)的关联。此外，中枢神经系统还可以通过与ENS、肠道肌肉层和粘膜的自主交流，改变肠道运动、分泌物、渗透性和免疫反应。这个交流系统的基本组成部分包括相互连接的神经、内分泌和代谢通路，其功能是调节下丘脑-垂体-肾上腺轴、发育中的免疫系统、肠道运动和消化的稳态。由于这种双向交流，GM的破坏，也称为GM失调，与各种疾病的发展有关，如肠易激综合征，溃疡性结肠炎，和2型糖尿病。最近，有几项研究观察了这种失调对中枢神经系统的影响，以及它是否与某些中枢神经系统退行性疾病有关，如阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症。在这些情况下，GM失调会导致代谢紊乱，其中神经保护因子的产生减少，促炎性细胞因子的水平增加，针对不同类型神经元的神经毒素的产生增加以及对神经元蛋白（如髓鞘少突胶质糖蛋白）的免疫反应方向错误。这些不同的机制可能导致不同CNS结构的损伤和/或功能障碍，最终导致这些CNS疾病的发展。越来越多的文献表明，GM可能参与了帕金森氏病（PD）的神经退行性过程。简而言之，众所周知，便秘通常早于帕金森病。最近的研究表明，在PD患者中会出现肠道炎症，同时炎症因子水平也会升高。这些炎症变化在宿主体内创造了一种环境，易受免疫功能障碍和自身免疫的影响。这种自身免疫过程可能起源于肠肠神经破坏这些结构，并通过肠脑连接传播到大脑结构，影响PD运动症状。
在这篇综述中，作者阐述了GM和PD之间的联系，并着重于GM可能参与PD发病的机制(图1)。
PD与胃肠道症状
PD是最常见的神经退行性疾病之一，其病理被认为是多因素的，环境和遗传因素都参与其发展。PD表现为运动功能迟缓、僵化、颤动、步态改变，以及非运动功能如低血血症、认知功能改变、直立性低血压、快速眼动睡眠行为障碍(RBD)和胃肠道问题，包括便秘和胃排空延迟。许多这些非运动的特征，包括便秘，可能在帕金森病有关的运动表现之前就已经出现。运动障碍协会已将便秘的存在率定为正似然比2.2，以诊断前驱性PD，这是基于概率的算法的一部分，该算法使用非运动症状来识别可能发展为PD的患者。鉴于这种相关性，一些学者认为便秘可能与PD的初始病理退行性有关，甚至可能PD的初始病理开始于肠丛。然而，必须指出的是，存在中央介导的前驱非运动特征，如RBD和低血氧症前驱症状PD的可能性比更高，说明了多灶性病理的可能性，或者至少是大脑和肠道之间更复杂的相互作用，这种相互作用在运动特征出现之前已经存在了数年。
肠道和大脑的ɑ-Synuclein
路易体是嗜酸性胞浆内包涵体，代表伴有路易体的PD和痴呆的细胞内病理标志，每种疾病在中枢神经系统中的分布模式不同。2006年，Braak和同事进行了一项基于尸检的研究，旨在确定PD患者ENS中可能的病理变化。从PD患者的大脑，食道远端和胃壁获得组织，不仅在大脑中而且在Auerbach和Meissner丛神经元中都发现了具有免疫反应性的α-突触核蛋白包涵体。在这项研究中，路易体见于黑质、蓝斑、食管肌间丛和结肠。PD患者的死后肌间神经丛路易体的这些发现已被另一个课题组进行重复，并发现伴有包括黑质和蓝斑轨迹在内的脑干核神经变性。基于这些发现，Braak及其同事假设，PD的病理过程是由未知病原体引发的，该病原体穿过胃上皮内膜并触发粘膜下丛神经细胞中α-突触核蛋白的病理形成。在这些事件之后，通过沿着迷走神经逆行轴突和跨神经元传播，病原体能够到达大脑的皮层下核。
一些动物研究已经通过将不同类型的α-突触核蛋白注射到大鼠肠壁中来测试Braak的研究结论。结果表明，α-突触核蛋白可以通过迷走神经逆行转运至脑干中迷走神经的背运动核，也可以转运至黑质致密部，同时多巴胺能神经元明显丢失。尚不完全了解α-突触核蛋白的确切的神经元向神经元的转运机制，但认为外泌体和纳米管可能充当神经元之间α-突触核蛋白的转运系统。
另一项动物研究采用了不同的方法，即使用鱼藤酮在小鼠的ENS中诱导α-突触核蛋白病，研究人员报告了该模型中从ENS到CNS的α-突触核病的进展。这些研究解释了ENS的神经病理学变化如何传播到CNS，但没有说明这种过程是如何开始的。GM失调可能会填补这一缺失的步骤。
与上述研究相反，其他研究的结果不支持α-突触核蛋白从周围神经系统（包括ENS）到中枢神经系统聚集这一猜想。Beach和他的同事对417例病人进行了一项基于尸检的研究，包括神经正常的病人和患有神经退行性疾病(如帕金森病和阿尔茨海默病)的病人。Beach及其同事53对417例病例进行了基于尸检的研究，包括神经系统正常病例和患有PD和阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病的患者。该研究没有报告在没有中枢神经系统路易氏体的情况下有周围神经系统路易体聚集的单个病例。Beach及其同事进行的另一项尸检研究发现，在49名对照的迷走神经中没有ɑ-突触核蛋白，而在其他CNS尸检研究中，在对照受试者的CNS中偶然发现的ɑ-突触核蛋白的范围为16％至30％。Kalaitzakis及其同事评估了71例PD患者中枢神经系统中ɑ-突触核蛋白聚集体的形貌分布。47％的人没有表现出Braak及其同事提出的ɑ-突触核蛋白的准尾状分布。
由于这些矛盾的结果，尚不清楚在哪些人群，什么触发因素以及什么临床影响中α-突触核蛋白在ENS和CNS之间传递。为了更好地理解这些关系，还需要进一步的研究。
迷走神经切断术能降低帕金森病的风险吗
基于Braak的理论，一些研究调查了迷走神经切断术对发展PD风险的影响。通常，有两种主要的迷走神经切断术：躯干（全部）迷走神经切断术，其目的是切断所有的迷走神经连接；选择性迷走神经切断术，使迷走神经与胃底和身体的连通失去神经，保留肠道的迷走神经支配。Kim和他的同事在大鼠模型中证明了躯干迷走神经切断术阻止了注射的ɑ-突触核蛋白从肠道到中枢神经的跨神经元传递。两项回顾性队列研究确定了迷走神经切断术患者(躯干或选择性)，并将其与普通人群的对照个体进行了比较。随访持续至迷走神经切断术、PD诊断、移民或死亡后20年，以先发生者为准。结果表明，躯干迷走神经切断术与PD风险没有任何联系。但是，将接受了迷走神经切断术的人与未接受迷走神经切断术的普通人群相比，进行躯干迷走神经切断术的患者PD风险降低了近50％。这些结果令人信服，因为它们发生在不同的人群中，一个是瑞典人，另一个是丹麦人，两者都发现仅针对躯干而不是选择性迷走神经切断术降低了PD发生风险。Svensson及其同事反驳说，他们在研究中使用了不同的迷走神经切断术操作方式和不同的统计方法，该方法减少了躯干性迷走神经切断术患者患PD的风险。这种方法避免了仅依靠统计来拒绝与效应大小有关的重要信息。由于在不同的迷走神经切断术类型的不同分析中效果大小保持恒定，Svensson及其同事辩护了他们的结论，即躯干迷走神经切断术可能与PD风险降低有关。在表1中，作者总结了研究的结果，这些研究探讨了迷走神经切断术对PD风险的影响。
躯干迷走神经切断术与选择性迷走神经切断术对以后发生PD风险的影响之间的差异导致了阑尾假说的出现，该假说假设PD的初始病理变化发生在阑尾。
选择性迷走神经切断术仅切除胃迷走神经，而阑尾迷走神经未切除，这可能是选择性迷走神经切断术与躯干迷走神经切断术相比PD风险未改变的原因。但是，当该理论在观察研究中进行检验时，结果与这种假设不一致。Svensson及其同事进行了一项全国性队列研究，其中包括1980年至2010年之间所有有阑尾切除术史的患者（n= 265,758），将其与一般人群的患者（n = 1,328,790）进行了匹配。两组患者均进行随访，直至PD诊断，移民，死亡或2013年11月30日，以先到者为准。在随访期（10-34年）中，阑尾切除术队列中PD的发生率为0.19，而对比队列中为0.15。Marras及其同事在他们的队列研究中证明，有阑尾切除术史的患者与没有阑尾切除术的患者相比，在5年内发生PD的风险更高，而在以后的生活中没有风险差异。Mendes和同事使用另一种方法招募PD患者并检查他们的阑尾切除术史。总体而言，阑尾切除术对PD发病年龄的影响没有显著差异，但是分析显示，在疾病发作较晚（55岁）的PD患者中，生命较早进行阑尾切除术的患者在诊断PD之前还有更长的寿命。
总体而言，动物数据表明迷走神经切断术破坏了ɑ-突触核蛋白从肠道到中枢神经系统的传递。对于迷走神经切断术，选择性迷走神经切断术和躯干切断术是否能降低帕金森病的风险，人类的研究一直存在冲突，一些研究发现对偶发帕金森病没有影响，而另一些研究则认为躯干切断术可能与偶发帕金森病的风险降低有关。当然，进一步的研究是需要的，最好是在前瞻性的背景下，以得出关于迷走神经切断术对PD的发展的任何保护作用的明确结论。
肠道微生物
PD菌群的变化
当细菌发酵膳食纤维时，GM不断与ENS相互作用，导致神经活性代谢物的释放。此外，不同的细菌细胞壁成分(如多糖)可以抑制或刺激神经元在神经元中的传递，因此，神经元本身也会受到GM变化的影响。有研究探讨PD患者中GM的不同菌群与健康对照组相比是否存在丰度差异。表2列出了评估PD患者GM变化的研究，包括这些研究中最常见的报道的细菌属。通过对粪便中微生物DNA的16S核糖体RNA(16S rRNA)基因测序，Hopfner和同事发现PD患者GM中乳酸菌科、巴奈菌科和肠球菌科的含量高于对照组。另一项病例对照研究表明，与其他细菌家族（包括双歧杆菌科，克里斯滕森菌科，丁香杆菌科，漆螺菌科，巴斯德杆菌科和疣状微菌科）相比，PD患者中乳酸菌的丰度高于对照组。Hasegawa和他的同事类似地报道了PD患者的乳杆菌科显着增加，但相比对照组，拟球梭菌和脆弱类杆菌的丰度较低。Scheperjans及其同事的研究发现，PD患者的乳杆菌科细菌丰度不仅比对照组高，而且与对照组相比，PD患者的Prevotellaceae丰度显着降低了77.6％。在该研究中，作者发现相对于占6.5%的Prevotellaceae丰度对PD诊断的敏感性为86.1%，特异性为38.9%。同样，Bedraf和同事78报道了PD患者中Prevotellaceae和Erysipelotrichaceae的丰度低于对照组，Verrucomicrobiaceae和未分类厚壁菌门的丰度高于对照组。在使用不同方法（定量聚合酶链反应）量化粪便微生物组成的研究中，与对照组相比，PD患者的Prevotellaceae和拟杆菌的丰度更低，而肠杆菌的丰度却更高。Keshavarzian和他的同事在他们的分析中没有包括乳酸菌科，但是在PD患者中记录了比对照组更高的Verrucomicrobiaceae和Bacteroidaceae的丰度。大量的研究报道了与对照组相比PD患者GM的改变。
表2 微生物群与对照组有显著差异
特发性RBD菌群的变化
RBD是发生α-突触核蛋白病的强有力的前兆预测因子，在5至10年间，其与PD的高转化率（38％至40％）相关。已经发现，没有神经退行性疾病迹象的RBD患者的GM与PD患者的GM在微生物特征上有明显的重叠，在健康对照组的GM中未见到大量的疣微菌科。不同的是，RBD患者GM的普雷沃氏菌科丰度明显低于PD患者。目前，有一项正在进行的观察性研究，其目的不仅是研究PD患者的GM变异，而且还研究RBD患者和健康对照者(包括PD和RBD患者的非亲属、配偶和一级亲属)的GM变异。这项研究的结果有望帮助理解遗传和环境因素对GM变化和共核蛋白病之间的关系。由于RBD的发展与转化为PD之间的间隔很长（5至10年），因此可以考虑优化人们对RBD患者早期GM变化的了解，从而更好地选择神经保护剂（尤其是针对GM的神经保护剂）。在早期阶段引入神经保护性干预措施可能比运动症状发作后更为有效，因为在这一阶段已经发生了大量的神经退行性变。但是，RBD和PD之间的潜伏期延长是进行临床试验的重大挑战，这要求对这些患者进行多年随访以确定PD的发病率和时机。
据报道，RBD/ PD患者和非PD患者之间的GM差异促进了研究者对这些变化是否对中枢神经系统中α-突触核蛋白的聚集有显着影响的探索。此外，进行了临床研究以调查GM变化对PD症状严重程度的影响以及这种变化可能影响CNS的病理生理机制。建议的机制包括触发全身性免疫应答，改变血浆细胞因子谱和/或减少神经保护剂的产生并增加对神经毒素的暴露。
ENS中的肠道微生物和α-共核蛋白病
在小鼠模型中，腹膜内连续注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP），一种动物实验中常用的PD模型神经毒素，可诱导ɑ-突触核蛋白表达增加。在回肠中，同时引起GM成分的改变。注射后，丹毒菌科和普氏菌科的丰度增加，而落叶松科、变形菌科和梭状芽孢杆菌科的丰度减少。Anderson和他的同事评估了腹腔注射MPTP对小鼠ENS多巴胺能神经元的影响。MPTP注射后10天的检查显示ENS的多巴胺能神经元下降了40%，而胆碱能和一氧化氮神经元的密度没有变化。根据观察这些胃肠道结果，研究人员发现短暂的结肠运动，但胃排空没有变化，这与人类PD相关的便秘和胃排空延迟有显著不同。这些差异可能是由于人类ENS和小鼠ENS之间的多巴胺功能差异造成的。此外，由人类ENS中多巴胺能神经元缺失引起的结肠过度收缩可能会导致便秘。
考虑到PD中GM组成研究的横断面性质，尽管ENS和CNS中GM差异与ɑ-突触核蛋白聚集之间可能存在相关性，但尚未阐明病因。可能是ENS中的ɑ-突触核蛋白病导致了GM组成的这种改变，反之亦然，或者这种关系仅仅是相关的。在得出关于ENS和GM组成中的ɑ-突触核蛋白聚集如何相互影响以及它们各自如何受到遗传和环境因素影响的结论之前，需要进行更多的研究。
肠道微生物对CNS的影响
对帕金森病中GM成分的研究表明，与对照组相比，帕金森病人的GM存在可重复的变化。为了进一步阐明GM差异可能与PD的发展和/或进展如何相关，动物实验进一步探索GM如何影响大脑中ɑ-突触核蛋白的聚集，然后探究移植到动物肠道的GM是否导致PD病理发生改变。在使用过表达α-突触核蛋白的小鼠的动物模型中，与没有肠道细菌的无菌小鼠相比，具有未根除微生物组的小鼠的大脑中存在更多的α-突触核蛋白聚集。这项研究表明，与健康人的粪便移植相比，将PD患者的粪便样本移植到无菌小鼠中会加剧α-突触核蛋白诱导的运动症状。因此，遗传介导的α-突触核蛋白过表达和GM组成对大脑中α-突触核蛋白聚集具有联合作用。在另一种动物模型中，从经MPTP处理的小鼠向正常小鼠进行粪便移植会导致运动功能受损以及纹状体多巴胺和血清素水平降低。
基于PD症状受到GM失调影响的前提，临床研究对PD患者使用益生菌进而探索GM失调对PD症状的影响。PD患者服用含嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌、罗伊乳杆菌和发酵乳杆菌的益生菌(活菌膳食补充剂)，与服用安慰剂的患者相比，总体运动障碍评分显著降低。
受GM影响的神经保护分子:短链脂肪酸(SCFA)和胃饥饿素
GM成分的变化导致不同GM属的代谢产物、神经活性物质和其他生物活性物质的水平发生变化，生物合成受到GM变化的影响。这些变化可直接或间接导致内源性神经保护因子的产生减少。
SCFA是GM的主要代谢产物之一，其产生速率根据GM的微生物组成而变化。SCFA要么直接被结肠粘膜用作能量来源，要么进入门脉循环，并通过胶质细胞源性神经营养因子和脑源性神经营养因子的上调发挥神经保护作用，从而最终影响大脑。此外，SCFA已被证明对于小鼠的正常小胶质细胞功能是必需的。许多研究表明，与健康对照组患者的粪便样品相比，PD患者粪便中SCFA的浓度显着降低。
因此，一些临床前研究对SCFA如何影响PD的病理和症状进行了实验。不同类型的SCFA用于PD小鼠模型，对纹状体多巴胺耗竭和黑质酪氨酸羟化酶阳性神经元的丢失均有明显的保护作用。同样地，鱼藤酮被用来诱导果蝇多巴胺能神经元的选择性退化，丁酸钠(SCFA衍生物)介导了鱼藤酮诱导的运动功能障碍的改善。这些在PD模型中SCFA的神经保护作用支持了这样的假设，即PD患者GM改变介导的SCFA下降可能是多巴胺能神经元变性的一个关键因素。
GM参与PD神经退行性过程的另一机制可能是通过改变饥饿素水平。胃饥饿素是一种神经肽，可以刺激食欲，通过激活单磷酸腺苷激酶对PD和老年痴呆症患者都有神经保护作用。与健康对照组相比，PD患者血浆饥饿素水平显著降低。有一项研究将人体GM的变化与血浆中饥饿素水平的变化联系起来。
PD与炎症
PD中枢免疫介导的改变
免疫系统被认为在帕金森病的病理生理学中起重要作用。PD患者中不同的免疫介导机制涉及到整个神经退行性发生的过程。在PD患者死后的脑标本中，在黑质中发现活化的小胶质细胞比在健康对照组中发现的大。小胶质中表达的主要组织相容性复合体II级是小胶质激活的标志，发现其与黑质中α-突触核蛋白的聚集密切相关。这些发现以及PD患者脑脊液中小胶质细胞源性细胞因子（肿瘤坏死因子-α[TNF-α]，白介素[IL]-1，IL-6）水平升高，可能反映了PD中小胶质细胞引起多巴胺能变性的免疫反应。与对照相比，正电子发射断层扫描检测到RBD患者黑质中的小胶质细胞活性增加，而壳核的多巴胺能功能降低，这表明小胶质细胞的作用可能在PD的早期就出现了。研究发现TNF-α的某些基因多态性与PD风险增加有关。
补体系统是先天免疫系统的一部分，也被认为是造成PD患者神经毒性的潜在因素，研究表明PD患者黑质中补体激活标志物水平升高。小鼠模型研究表明,ɑ-突触核蛋白可以激活T细胞,加速黑质变性。
肠道免疫介导的PD变化:肠道炎症与IBD的关系
根据Zhu和他的同事对IBD患者PD的风险进行的meta分析，IBD患者PD的总体风险明显高于对照组PD的风险。分析结果显示与对照组相比，克罗恩病患者的PD风险增加了28%，溃疡性结肠炎患者的PD风险增加了30%。在丹麦进行了一项大型队列研究，以评估IBD、溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的PD风险，与未受影响的个体相比，IBD患者的PD风险增加了22%。另一项回顾性研究报道，与对照组相比，IBD患者的PD发生率更高，达到28%。其他两项回顾性研究也报告了类似的结果。此外，富含亮氨酸重复激酶(leucine-richrepeat kinase, LRRK2)基因与克罗恩病的易感性增加显著相关。LRRK2调控Paneth细胞的免疫功能，LRRK2的突变增加了肠道感染和炎症的易感性。同时，LRRK2被认为是与帕金森病最常见的相关基因之一。
PD患者的结肠和肠组织也显示炎症。一项研究表明，活检组织中炎性细胞因子（TNF-α，干扰素γ，IL-6和IL-1-β）和神经胶质标志物（胶质纤维酸性蛋白（GFAP），Sox-10和S100-β）的表达增加。此外，PD患者的血清IL-10和干扰素γ升高，且水平与PD的进展和严重程度呈正相关。TNF-α在PD发作时达到最高水平，并被认为通过介导星形胶质细胞的小胶质细胞活化来促进神经毒性，从而加速PD中多巴胺能细胞的丢失。总的来说，TNF-α可能是神经保护剂的药物靶标。在氧化性神经毒素6-羟基多巴胺PD小鼠模型中，通过鼻内注射改造的显性阴性TNF化合物拮抗TNF-α使黑质变性降低了50％。Peter和同事研究了接受抗TNF治疗的IBD患者与未接受抗TNF治疗的IBD患者之间发生PD的风险的差异，发现IBD患者的抗TNF治疗可使PD风险降低78％。
GM和肠道炎症
PD患者肠道感染相关炎症
肠道感染也可能在中枢神经系统炎症和PD神经退行性变中发挥作用。已知PTEN诱导的激酶1(PINK1)通过抑制线粒体抗原的表达，在调节适应性免疫中发挥重要作用，而这一免疫通路的失调可能会增加宿主对感染的过度炎症反应的风险。Matheoud和他的同事建立的一个小鼠模型显示，在PINK1-/-小鼠中，革兰氏阴性菌的肠道感染触发了线粒体抗原的出现，导致细胞毒性线粒体特异性CD8T细胞在周围和中枢神经系统的自身免疫机制的激活。在这个模型中使用的小鼠表现出明显的PD样病理下游效应，多巴胺能神经元的密度降低，运动功能受损，左旋多巴逆转了这一现象。
消化性溃疡病在帕金森病患者的病史中非常普遍，在帕金森病发病前8~10年发生消化性溃疡病。甚至在幽门螺杆菌(H.pylori)和消化性溃疡之间的因果关系确立之前就已经注意到了这一点。在这一因果关系建立之后，一些观察性研究表明幽门螺杆菌感染和/或胃炎与10年后的PD发病有关。幽门螺杆菌诱导PD神经退行性改变的机制尚不完全清楚;然而，幽门螺杆菌感染可能引发自体免疫和炎症，通过肠道脑轴影响大脑，从而增加帕金森病的风险。幽门螺旋杆菌也可能有能力通过刺激迷走神经或诱导体液免疫反应来激活大脑中的小胶质细胞，导致促炎细胞因子的产生和白细胞的激活，这些细胞可以穿过被破坏的血脑屏障，导致神经毒性和神经退化。幽门螺杆菌感染与GM失调有关，导致乳酸菌相对较高的丰度，甚至不同的治疗方式也可能导致GM成分改变，这可能会引起ENS的初始变化。据目前所知，还没有发表的研究专门检测幽门螺杆菌感染和治疗对PD患者GM的影响。
尽管幽门螺杆菌引起的PD神经毒性的确切病理生理学还不确定，但有确凿的证据表明，PD患者的幽门螺杆菌感染与运动症状的恶化有关。这可能是由幽门螺旋菌引起的肠道炎症和/或幽门螺旋菌刺激的胃酸分泌过多导致左旋多巴溶解度降低的结果。这两种机制都会阻碍左旋多巴从肠道吸收。在PD患者中根除幽门螺杆菌与吸收左旋多巴有关，从而改善运动症状。
小肠细菌过度生长(SIBO)
PD患者出现便秘、吞咽困难、胃排空障碍等胃肠道异常，可能导致PD患者SIBO发生率增加。与对照组相比，对帕金森病组的SIBO患病率进行评估，发现其患病率为25.3%至67%。有趣的是，在PD患者中存在SIBO可能预示着运动功能的恶化，而不是胃肠道症状的恶化。有趣的是，在PD患者中存在SIBO可能预示着运动功能的恶化，而不是胃肠道症状的恶化。这可能是由于SIBO对肠道通透性完整性的影响，导致全身炎症反应和/或左旋多巴吸收受损，类似于幽门螺旋杆菌感染。SIBO中肠道通透性的增加允许内毒素和细菌从肠道转运进入体循环，进而导致促炎环境，导致小胶质细胞激活和随后运动症状的恶化。另一方面，SIBO的PD患者左旋多巴吸收受损的原因是粘膜损伤、细菌代谢产物竞争性地使小肠内的主动转运系统饱和以及左旋多巴的细菌降解。
结论
GM在不同身体系统的发育和稳态中发挥重要作用，其组成的变化被认为早于PD的运动特征。这些变化可能通过不同的直接和间接机制与帕金森病的病理生理有关。进一步阐明发生在实体和中枢神经系统GM的变化，有助于对GM，α-突触核蛋白，免疫，神经保护作用以及神经毒性相互关系的理解。同样，对这些影响的更全面理解可以为临床试验的潜在目标提供信息，以检测PD的潜在疾病改善疗法，包括SCFA，益生菌和其他改变GM的物质，如TNF-ɑ拮抗剂和重组生长素释放肽。
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