【警惕药源性癫痫！】这4类药物能诱发癫痫，谨慎使用！

警惕药源性癫痫。

男性患者，30岁，因感冒流涕来医院就诊。

查体：血压110/86mmHg，心率78次/min，体温正常，神志清楚。

诊断为鼻窦炎。

给予阿莫西林/克拉维酸钾分散片457mg/次，bid，口服；氯链合剂0.1ml/次，bid，滴鼻。

患者用药第3天，突然出现全身抽搐、两眼上翻、牙关紧闭、发作持续约1min左右，每天出现4-5次，期间患者服用阿莫西林/克拉维酸钾分散片，上述症状仍每日出现，最多时出现7次/天，最长持续时间约90s。服药第9天后，患者自行停用阿莫西林/克拉维酸钾分散片，而氯链合剂继续使用。

停药次日，癫痫症状消失，再未发作，之后患者于医院复诊，医师建议停用口服药进一步观察，后门诊随访，患者癫痫现象再未发生^[1]。

患者突然癫痫发作是什么原因呢？

患者服用阿莫西林/克托维酸钾分散片后，诱发癫痫症状，而且频发，持续时间较长，停用药物后，症状消失。虽继续使用氯链合剂滴鼻剂，但并没有发现癫痫现象的发生，因此考虑癫痫的发作是由阿莫西林/克拉维酸钾所致。

阿莫西林/克拉维酸钾其不良反应主要表现为胃肠道系统反应，偶发过敏以及中枢神经系统反应。

完整不良反应

尽在医生站App用药查询

医生站App用药查询截图

该患者出现癫痫症状，可能与青霉素结构有关，γ-氨基丁酸（GABA）是脑内主要的抑制性递质，其β-内酰胺类通过结合中枢神经系统中抑制性递质GABA而产生神经系统的不良反应。从而诱发患者的癫痫症状。

药源性癫痫的概念

药源性癫痫是指由药物直接或间接引起的癫痫，属继发性癫痫，又称症状性癫痫。初步认为其可能使脑内兴奋性递质过多或抑制性递质过少，导致兴奋与抑制失衡，过量或中毒可引起神经系统反应的药物均可引起癫痫发作。

据统计，每年有40万左右新发癫痫患者，而药源性癫痫是通常容易被忽略的，作为神经内科医生，除了对治疗癫痫的药物充分了解外，更需要关注药源性癫痫的风险，以确保患者的用药安全。

哪些药物可能导致药源性癫痫？

临床上不仅以上病例中提及的“阿莫西林/克托维酸钾分散片”会引起药源性癫痫，大多数可以导致神经兴奋性增高的药物均可诱发癫痫。结合《中华人民共和国药典临床用药须知》和相关文献，总结可能导致药源性癫痫的药物如下：

（一）抗菌药物

1.氟喹诺酮类

• 包括左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星等；
• 其诱发癫痫的机制可能是由于由于氟喹诺酮类具有一定脂溶性，易透过血脑屏障进入脑组织，且可抑制脑内抑制性递质GABA与受体部位结合，使中枢神经系统兴奋性增加，导致惊厥和癫痫发作。

2.β-内酰胺类

• 包括青霉素类的青霉素、阿莫西林、哌拉西林，头孢菌素类的头孢呋辛、头孢哌酮，碳青霉烯类的亚胺培南、比阿培南等；
• 其作用机制：一方面与其在CSF中浓度过高，对中枢神经系统的直接毒性作用有关；另一方面也可能是由于其结构与GABA相似，与后者竞争结合GABA受体，从而对抗GABA的抑制作用，引起抑制性突触活动减弱或兴奋性突触活动增强，导致神经元兴奋性增加，进而诱导癫痫发作。

3.其他类型

• 抗结核药物：包括异烟肼、乙胺丁醇，其通过拮抗维生素B₆而使GABA合成减少，故其合用维生素B₆可降低癫痫发作的风险；
• 硝基咪唑类：①奥硝唑通过抑制脑内GABA调节的传导通路；②甲硝唑中的硝基成份在无氧环境还原成氨基或自由基，从而影响大脑皮层一部分神经元使其膜电位活动发生异常，诱发癫痫。

（点击即可清晰查看）

（二）中枢神经系统药物

1.镇静催眠和抗癫痫药

• 巴比妥类和苯二氮䓬类镇静催眠药物，苯妥英钠、卡马西平等抗癫痫药物，一旦突然调换或停药均可导致癫痫发作加频，甚至出现癫痫持续状态。

2.治疗精神障碍药

• 抗精神病药氯氮平、喹硫平、舒必利等大剂量使用或剂量加减过快可引起癫痫全面强直阵挛发作；
• 抗焦虑药如地西泮、佐匹克隆、唑吡坦等，突然停药后可使GABA抑制中枢的作用下降，使得兴奋性递质功能相对增强；
• 抗躁狂药碳酸锂与氟哌啶醇合用会加剧神经毒性；
• 三环类抗抑郁药丙米嗪、阿米替林等有诱发癫痫的风险，癫痫病史者应禁用或慎用。

3.其他类型

• 中枢镇痛药曲马多长期大剂量服用可导致脑细胞异常放电，诱发癫痫发作；
• 脑蛋白水解物注射液（脑活素）在癫痫发作期应用，可以加快或增加脑细胞过量放电，加重癫痫发作。
• 利多卡因、氯胺酮等麻醉药，有癫痫发作史者应慎用。

（点击即可清晰查看）

（三）中草药和中成药

1.中草药

• 麻黄：含有麻黄碱、伪麻黄碱，其主要是抑制丁氨基氧化酶的活性，使肾上腺素和肾上腺素能神经化学递质的破坏减慢，兴奋大脑皮质和皮质下中枢，具有中枢兴奋作用；
• 狗皮膏等膏药（以铅丹为基质），铅可以透皮吸收，长期使用容易致使铅在体内蓄积导致慢性铅中毒，可出现头痛、失眠、幻觉、癫痫样发作；
• 此外，麦角、鱼胆、樟木等中药也有诱发癫痫的风险。

2.中成药

• 钱子散、痹祺胶囊由于含有马钱子而有诱发癫痫的风险；瘀血痹颗粒（胶囊）癫痫患者禁用；通关散通关开窍，癫痫所致晕厥者禁用。

（点击即可清晰查看）

（四）其他药物

1.解热镇痛药：吲哚美辛等

2.循环系统药

• 维拉帕米、硝酸甘油、地高辛等抗心律失常药应用于脑缺血缺氧早期，由于结构性一氧化氮合酶活性增加，形成过多的NO，导致脑损伤而诱发癫痫；
• 地高辛透过血脑屏障直接抑制Na⁺-K^--ATP酶，干扰神经元的正常生理活动诱发癫痫。

3.呼吸系统药物

• 茶碱类药物中毒可能诱发癫痫，癫痫患者慎用。

4.消化系统药物

• 西米替丁易透过血脑屏障，大剂量应用时在CSF蓄积而导致癫病发作；
• 肝功能受损或代谢障碍患者，可能导致法莫替丁和多潘立酮在体内的蓄积，从而产生中枢影响。

5.子宫收缩及引产药

• 包括地诺前列酮、米索前列醇等，引产药用于有癫痫病史者，可能诱导癫痫再次发作。

6.血液系统药

• 包括安络血、促红细胞生成素，具体作用机制不详。

7.抗组胺药

• 包括氯苯那敏、甲喹酚嗪、异丙嗪，具体作用机制不详。

8.糖皮质激素

• 泼尼松、甲基泼尼松和地塞米松，一般为大剂量静脉滴注连续应用引起，其诱发癫痫可能与提高中枢神经系统的兴奋有关。

9.雌激素、孕激素、避孕药

• 包括炔雌醇、替勃龙，具体作用机制不详。

10.垂体激素及相关药物

• 包括HCG等，具体作用机制不详。

11.抗癌药

• 抗癌药物紫杉醇、表阿霉素、长春新碱等均易导致局限性或全身性癫痫病发作。

12.皮肤外用药

• 包括疥宁、多塞平乳膏等，具体作用机制不详。

13.造影剂

• 例如碘苯酯，具体作用机制不详。

14.其他药物

• 例如左卡尼汀，其说明书中标明“无论患者先前是否有癫痫病史，口服或者静脉注射左卡尼汀均可引起癫痫发作”，先前有癫痫发作的患者可诱发癫痫或使癫痫加重，其导致癫痫发作的不良反应发生率超过5%。

（点击即可清晰查看）

药源性癫痫的预防和治疗

对于药源性癫痫，最好的治疗就是预防，为了避免药源性癫痫的发生，在临床中我们应注意的几点：

（1）询问患者既往用药史，分析用药过程中可能存在的药源性癫痫风险;

（2）发现药源性癫痫风险药物，指导患者逐步停用风险药物;

（3）中枢神经系统药物和抗菌药物，特点是β-内酰胺类喹诺酮类等引起癫痫的病例占有比重较大，使用此类药物时应谨慎；

（4）对于长期使用抗精神病药的患者，停药的原则是逐渐减至最小有效维持量，不可突然停药；

（5）对于严重颅脑外伤史、脑器质性疾病、有癫痫发作史的患者，应慎用易诱发癫痫的药物；

（6）对于肾功能损伤或者肝功能异常的患者，应注意由于药物消除途径异常引起的血药浓度升高，导致癫痫发作，在剂量上应适当减量。

参考资料：

[1]赵宏.阿莫西林/克拉维酸钾诱发癫痫1例[J].中国药物与临床，2010，10(3):351.

[2]刘逢山.可致药源性癫痫的药物分析[J].医学综述，2009，15(12):1856-1858.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知[S].2010年版.北京:中国医药科技出版社，2010:1-30.

[4]李建青,李明成.药源性癫痫[J].中国误诊学杂志,2002,2(11):1648-1649.

[5]孙楠,庄伟,林晓兰,黄胜男.临床药师参与预防药源性癫痫的体会[J].中国药房,2018,29(11):1564-1568.

本文首发丨医学界神经病学频道

本文作者丨Saber

本文审核丨李土明副主任医师

责任编辑丨Vinjay 孙颖