功能医学专业分享|压力应激【转自“功能医学医生”】
| 压力应激-焦虑抑郁-失眠“三步曲”（上）——应激引发生理失衡
评估
评估抑郁、焦虑、失眠症，需要用到多角度更加全面的方法，包括检查病史、饮食摄入量、体检记录，考察环境因素、睡眠情况以及各种合法或非法的药物使用情况，通常还需要做一个精神方面的评估。正如上一期所讨论过的，应激事件或者不良的解决问题模式通常会导致一些心理问题，因此，这些患者需要心理治疗。
因为各种失眠症状都与HPA轴过度活跃有关，所以有必要对它的功能也进行评估。
评估抑郁、焦虑、失眠症，需要用到多角度更加全面的方法，包括检查病史、饮食摄入量、体检记录，考察环境因素、睡眠情况以及各种合法或非法的药物使用情况，通常还需要做一个精神方面的评估。正如上一期所讨论过的，应激事件或者不良的解决问题模式通常会导致一些心理问题，因此，这些患者需要心理治疗。
因为各种失眠症状都与HPA轴过度活跃有关，所以有必要对它的功能也进行评估。
地塞米松试验： 通过地塞米松对垂体、下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素和促肾上腺皮质激素释放激素的抑制作用，及由此引起肾上腺皮质激素分泌减少的程度，来了解下丘脑-垂体-肾上腺轴功能是否高于正常，其可能的病变在哪个器官的一种试验。通常的做法是：将用地塞米松诱导HPA轴抑制实验与静脉注射CRH，使HPA兴奋这两种方法结合使用。皮质醇的负反馈是防止HPA过度激活的重要指针。地塞米松糖皮质激素受体激动剂能有效阻断皮质醇的升高和释放，从而证实负反馈调节受损。增加CRH能使皮质醇不受地塞米松抑制，使HPA轴的调节变得更灵敏。正常人如果预先使用地塞米松抑制，在额外应用CRH后ACTH和皮质醇释放，然而对于抑郁症患者，即使预先使用地塞米松处理了，ACTH和皮质醇的分泌还是会增加，因为地塞米松使负反馈调节减弱。在地塞米松和CRH结合的测试之后，皮质醇的释放便能准确评估HPA的调节情况，同时也可以用作临床上监控抑郁症病程的生物指标。
唾液皮质醇含量水平检测： 和血浆相比，唾液激素是能不断再产生的，而且容易得到。唾液皮质醇的测定是一个准确而无痛的过程，除此之外，唾液水平还能反映游离类固醇的循环量，而不是类固醇的循环总量，循环总量包括循环结合蛋白的量。经ACTH和CRH刺激，以及运动引起的压力应激之后，唾液中皮质醇水平与血浆中的平行。用唾液腺激素水平进行的测试——皮质醇苏醒反应（CAR），是HPA失调非常合理的预报器。它通过响应觉醒压力来衡量皮质醇的产生量，这是除HPA昼夜节律调节功能之外的另一个功能，唾液水平通常在患者苏醒或醒后一小时急速上升。一般初期HPA亢进反应能引起皮质醇水平上升，而长期增加的压力可能会使这种反应变迟缓。研究发现苏醒后皮质醇水平迅速降低与原发失眠症患者睡眠质量降低有关。
唾液皮质醇的全天测试： 这是一个非常有用的评估手段，通常和唾液DHEA水平结合应用，这个测试可以向患者阐明DHEA与皮质醇比率和皮质醇的昼夜节律变化。皮质醇升高合并DHEA减少与患者长期处于压力中有关，同时也预示着糖皮质激素产生量的增多，性激素产生量的减少。例如，阿尔茨海默病患者的看护者都有高度的慢性压力相关性疾病，和非看护者们相比，他们的DHEA-S水平更低，尽管和非看护者们有相似的皮质醇水平，但皮质醇与DHEA-S比率更高。
图5：肾上腺压力节律分析
多余的内脏脂肪： 这可能会是一个鉴定HPA轴功能失常的指标。在一项研究中，研究者们发现腰/臀比率和HPA功能障碍有关，这个结果与其他研究是一致的，它与高胰岛素血症有关。HPA轴失调和代谢综合症之间的联系可能有利于一些疾病的诊断，如抑郁、焦虑和失眠，它们都与其病理生理学紧密相连。
其他临床指标： 葡萄糖调节功能的评估（口服糖耐量，血红蛋白A1C等），25（OH）维生素D和C-反应蛋白的血浆水平，可能都是需要更多特殊治疗的提示指标。
干预
常规方法
健康的饮食和体育锻炼对健康的睡眠习惯、降低抑郁和焦虑症的风险有影响。虽然大多数研究都是小型的试验，但是很多对比临床试验都表明，体育锻炼包括耐力锻炼、注意力训练和非注意力训练都可以减轻抑郁症，这可能与很多机制有关，可能体育锻炼使BDNF升高，或是使肾上腺对ACTH调节反应钝化。
在所有饮食模式中，地中海饮食（或者与它类似的）是最有用的一种，它可能对恢复正常HPA轴活性有特殊功效。在一次对居住在地中海附近地区的女性进行测试时，研究人员发现HPA 失调、腹部脂肪增多与总脂肪、饱和脂肪的高摄入量有关。基本遵从地中海饮食的女性的HPA失调几率达到最低。除此之外，HPA活化和胰岛素抵抗的关系表明地中海饮食对另一个机制有益处，动物研究和人类研究将开始对此机制进行大概描述，这个机制就是慢性压力增进机体对高热量食物的需求，从而导致腹部脂肪增加和胰岛素抵抗。
除了饮食调节和体育锻炼之外，减压活动治疗可能与个别心理疗法有协同作用。虽然认知行为疗法（CBSR）对减轻压力和抑郁，帮助患者建立积极的态度上有很大的作用，但是CBRS和正念减压（MBRS）相比，MBRS尤其对疼痛和暴饮暴食倾向的治疗有更好的效果。MBRS包括一系列的冥想、全身扫描、温和的瑜伽、气功以及小组讨论。有很多机制都能表明它的疗效，脑电图结果显示了经MBRS治疗的患者在冥想过程中α和θ脑波活动显著增加，而且神经具象显示在与脑部活动有关的区域神经元活动增加。
补充营养和植物物质
广谱维生素和矿物质以及维生素D：应用高效能、广谱、多功能维生素及矿物质的干预有多种因素，其中包括：研究显示很多维生素与抑郁、焦虑和失眠症状有关，而且对于肾上腺功能很重要，包括叶酸、B6、B12和维生素C。除此之外，保证最佳的维生素D水平也很重要，因为要考虑压力、抑郁症状和25（OH）维生素D的血浆水平之间的关系。与对照组相比，补充维生素D能减轻抑郁症状。研究发现正常人在冬季每天补充维生素D也会产生积极的影响。
ω-3脂肪酸：正如之前所讨论的，ω-3脂肪酸的摄入和抑郁症状有着直接的关联，对降低使用者的愤怒和焦虑水平也有帮助。鱼油能在患者压力感来袭时使其皮质醇和肾上腺素的增加变得缓慢。因为鱼油有抗炎功能，所以它可能减少失眠时炎性物质的产生，但是这种猜想目前还未在临床试验上得到验证。
适应原：适应原能增强机体对压力的非特异性抵抗，以及对物理、生理、化学和心理所造成压力的耐受能力，增加疲劳时的注意力、表现力和耐力等作用的药用植物。研究发现有几种草本适应原可能通过调整HPA轴对治疗抑郁、焦虑和失眠有显著的临床效果。最近研究表明，适应原还能通过另外一种机制发挥作用——增加相关分子的产生，以及增加一类特殊蛋白质的产生。这类蛋白质能促进其他蛋白质的正常折叠，阻止蛋白凝聚，帮助纠正折叠错误或者使未折叠蛋白质重新折叠，因为蛋白质折叠错误会干扰细胞功能，增加机体应对压力时的细胞凋亡反应。 适应原中有一种是印度人参，能防止动物应对压力时产生的很多不利反应，包括血糖、肾上腺和皮质醇水平的变化。在一项人类双盲研究中，长期承受压力的个体服用印度人参的标准提取物后，与对照组相比，改良后的汉密尔顿焦虑量表（mHAM-A）参数、血浆皮质醇、C-反应蛋白、脉搏和血压均呈显著下降或减少，血浆DHEA-S和血红蛋白水平则显著增加。除此之外，这种适应原在降低空腹血糖和提高血浆脂质水平作用方面有剂量依赖性反应。 其他有显著临床效应的适应原还包括红景天和薰衣草。在一次随机的、对照试验中发现，红景天对60个因压力致疲劳的受试者有抗疲劳作用，他们表现出神经活动增强，尤其表现出注意力集中，皮质醇对觉醒压力的反应减少。在另外一个长达6周的对照实验中发现，红景天能减少抑郁患者的抑郁和失眠症状，提高他们的情绪稳定能力，而且在一次小型初步实验中发现，红景天也能改善焦虑状况。薰衣草是另外一个在临床试验中有显著疗效的适应原，在一次随机试验中发现，与只用丙咪嗪的对照组相比，对抑郁患者加用薰衣草的实验组有更加显著的疗效，这说明它能增强抗抑郁剂丙咪嗪的效应。用薰衣草精油处理后，患者的血压、脉搏、疼痛、焦虑、抑郁症状会有轻微的正向改变，癌症晚期患者的健康感也会增加。
γ-氨基丁酸（GABA）：γ--氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统（CNS）的主要神经递质，大量分布于整个CNS，并且能影响多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸盐的水平，普遍增加α脑波的活动。GABA在脑内神经元中由谷氨酸脱掉α碳酸基形成，最终由γ-氨基丁酸、α-酮戊二酸转氨酶代谢回到三羧酸循环中。质膜除了能引起GABA从神经末梢释放，并与GABA受体结合，比如GABA-a受体和GABA-b受体，它们都分布在突触后膜表面。GABA的其他效应包括介导运动神经系统初级传入神经突触前抑制，而且它可能和运动神经元突触后抑制的形式有关。 GABA的信号传递由突触前膜神经元或周围神经胶质细胞，通过特异性或高亲和力转运蛋白对GABA的再摄取而中止，这些转运过程被认为是降低脑内GABA的细胞外液浓度的主要机制。脑内GABA含量减少或者功能降低与很多神经或精神紊乱都有关，如最常见的焦虑、抑郁和失眠症以及癫痫症。像苯二氮卓类的抗抑郁药就是通过增加脑内GABA水平从而使人体进入放松和睡眠状态。
L-茶氨酸：L-茶氨酸是一种在茶叶中发现的氨基酸，能使α脑波增加，β脑波减少，因此它可能有镇静、降低压力和紧张感、提高注意力的效果。在一次小型试验中发现，它能提高认知水平并改善情绪。
5-HTP：5-HTP是5-羟色胺和褪黑激素的代谢前体，而色氨酸羟化酶限制酶通常限制色氨酸向5-羟色胺的转化。与GABA的随机对照实验结合来看，5-HTP能减少入睡的时间，降低睡眠潜伏期，增加睡眠持续时间，改善睡眠质量。针对睡觉做噩梦的孩子进行实验发现，经过1个月的5-HTP治疗后，超过90%的患者产生阳性反应，而未经药物治疗的小组中，71.4%的患者和之前有着相同做噩梦的频率。
褪黑激素：褪黑激素应用在睡眠紊乱方面已有很长的历史，临床上也对它有明显的依赖。褪黑素的分泌有昼夜节律，对光有不同程度的敏感性，光刺激能抑制其分泌水平。它的调节功能也有季节规律。当褪黑激素用作对睡眠紊乱的补充剂时，它能发挥最大的效果，可以用它来调节昼夜节律，比如倒时差。同时它也对原发性失眠有很好的疗效。比如，对170个原发性失眠患者应用褪黑激素治疗，他们的睡眠质量和觉醒状况均显著改善，而且没有出现戒断效应。
甘菊：甘菊也因含有镇静物质而很早就被人们使用，在一项随机试验中，61个有广泛性焦虑症的患者使用甘菊治疗后，与对照组相比，汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）结果显示症状减轻。
藏红花：最近一系列临床试验表明藏红花对轻中度抑郁有很好的疗效。在对诊断有抑郁的门诊患者进行的两次试验中发现，藏红花和传统抗抑郁药氟西汀有类似功效。第二次试验时发现藏红花和丙咪嗪有相似的功效，但也有轻微的副作用。
其他
建立良好睡眠习惯对于失眠综合治疗非常重要。良好的睡眠习惯包括：睡前拒绝酒精和咖啡因，保证黑暗和安静的环境，睡在卧室，卧室里保持偏暖的温度。老年患者温度尤其敏感，皮肤温度增加0.4℃就足够使他们夜间慢波睡眠的比例加倍，降低清晨觉醒的可能性。光照疗法也成功应用于很多病例中，如昼夜节律失调、情绪紊乱，痴呆以及原发性失眠。早期试验表明20分钟的光线治疗是有效的，但是最近研究显示45分钟能达到更好更持久的疗效。
参考文献：
31.Heyer NJ, Eecheveria D, Wood JS, et al Chronic low level mercury exposure, BDNF polymorphism, and associations with self-reported symptoms and mood. Toxicol Sci.2004 Oct;81(2):354-63. Epub 2004 Jul 14.
32.Heyer N], Echeverria D, Farin FM, et al. The association between serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR), self-reported symptorms, and dental mercury exposure. I Toxicol Eviron Health A. 2008;71(19):1318-26.
33.Echeverria D, Woods JS, Heyer N], et al. the association between a genetic polymorphism of coporphyrinogen oxidase, dental mercury exposure and neurobehavioral response in humans Nouteiod Tenuae 2006 Jan Feb;28(1):39. .48. Epub 2005 Dec 15.
34.Simon GE, Von Korf M, Sanders K, et al. Association between obesity and psychiatrie disorders in the US adult population. Arcb Gen Psychiatry. 2006 Jul;3(7):824-30.
35.Colangelo LA, He K, Whooley MA, et al Higher dietary intake of long chain omega-3 polyunsaturated fatty acids is inversely associated with depressive symptoms in women. Nutrition. 2009 Oct;25(10):1011-9. Epub 2009 Feb 4.
36.Leung BM, Kaplan BJ. Perinatal depression: prevalence, risks, and the nutrition link- -a review of the literature. J Am Diet Assoc.2009 Sep;109(9):1566-75.
37.Edwards R, Peet M, Shay J, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid levels in the diet and in red blood cell membranes of depressed patients. JAfect Disornd. 1998 Mar;48(2-3):149-55.
38.Owen C, Rees AM, Parker G. The role of fatty acids in the development and treatment of mood disorders. Curr Opin Pycbiatry. 2008 Jan;21(1):19-24.
39.Buckley TM, Schatzberg AF. On the interactions of the hypothalamic pituitary-adrenal (HPA) axis and sleep: normal HPA axis activity and circadian rhythm, exemplary sleep disorders. J Clin Endocrinol Metab.2005 May;90(5):3106-14. Epub 2005 Feb 22.
40.Lewis jG. Steroid Analysis in Saliva: An overview. Clin Biocbem Rev. 2006 Aug;27(3):139 46.
41.Stetler C, Miller GE. Blunted cortisol response to awakening in mild to moderate depression: regulatory influences of sleep patterns and social contacts. J Abnorm Prycbol. 2005 Nov;114(4):697-705.
42.Jeckel CM, Lopes RP, Berleze MC. Neuroendocrine and immunological correlates of chronic stress in strictly healthy' populations. Neuroimmunomodulation. 2010;17(1):9-18. Epub 2009 Oct 5.
43.Rutters F, Nieuwenhuizen AG, I emmens SG, Hypothalamus/Pituitary/Adrenal (HPA) axis functioning in relation to body fat distribution. Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Sep 21. Epub ahead of print.
44.Smith BW, Shelley paring the effects of mindfuilness-based and cognitive Pehavional stress reduction. J Alen Complement Med.2008 Ar:14:25-8.
45.Chiesa A, Srretti A. A systematic review of neurobiological and clinical features of mindfulness mediations. Pycbol Med.2009 Nov 27:1-14. Epub ahead of print.
46.Jorde R, Sneve M, Figenschau Y, et al. Efects of vitamin D supplementation on symptoms of depression in overweight and obese subjects: randomized double blind trial. J Inten Med. 2008 Dec;264(6);:599 -609. Epub 2008 Sep 10.
47.Smith BW, Shelley BM, Dalen J. A pilot study comparing the effects of mindfulness-based and cognitive-behavioral stress reduction. J Altern Complement Med. 2008 Apr;14(3):251-8.
48.90. Louis M, Kowalski SD. Use of aromatherapy with hospice patients to decrease pain, anxiety, and depression and to promote an increased sense of well-being. Am J Hosp Palliat Care. 2002 Nov-Dec;19(6):381-6.
49.Kendell SF, KrystalJH, Sanacora G. GABA and glutamate systems as therapeutic targets in depression and mood disorders. Expert Opin Ther Targets. 2005:9:153-168.
50.Nemeroff CB. The role of GABA in the pathophysiology and treatment of anxiety disorders. Psycbopbarmacol Bull. 2003:37:133-146.
51.Noorbala AA, Akhondzadeh S. Hydro-alcoholic extract of Crocus sativus L. versus fuoxetine in the treatment of mild to moderate depression: a double -blind, randomized pilot trial. J Etbnopbarmacol. 2005 Feb 28;97(2):281-4.
53.Raymann RJ, Swaab DF, Van Someren EJ, et al. Skin deep: enhanced sleep depth by cutaneous temperature manipulation. Brain 2008;131(Pt 2):500-13.
54.Kirisoglu C, Guilleminault C. Twenty minutes versus forty-five minutes morning bright light treatment on sleep onset insomnia in elderly subjects. J Psycbosom Res. 2004 May;56(5):537-42.
55.Lack L, Wright H, Paynter D. The treatment of sleep onset insomnia with bright morning light. Sleep Biol Rhytbms. 2007;5:173-9.
56.Lack L, Wright H, Kemp K, et al. The treatment of early morning awakening insomnia with 2 evenings of bright light. Sleep. 2005 May 1;28(5):616-23.