Nat Rev Immunol: 癌症代谢-展望未来
背景：
肿瘤的起始和进展需要癌细胞的代谢重编程。癌细胞通过各种代谢途径自动改变其通量，以满足增加的生物能量和生物合成需求，并减轻氧化应激所需的癌细胞增殖和生存。癌症驱动基因突变与环境营养可用性共同控制着这些代谢途径的通量。当代谢产物异常积累时，也可促进肿瘤的发生。在过去的几十年里，新技术的发展和应用不仅揭示了肿瘤的异质性和可塑性，而且使我们能够发现支持肿瘤生长的新的代谢途径。肿瘤微环境(TME)可以耗尽某些营养素，通过诱导营养素清除机制来维持癌细胞增殖，迫使癌细胞适应。越来越多的人认识到，TME中除癌细胞以外的细胞类型的代谢，包括内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞，可以调节肿瘤进展。
简介：
2021年7月16日，来自美国西北大学范伯格医学院的Navdeep S. Chandel教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 60.7）杂志上发表题为“Cancer metabolism: looking forward”的文章 [1]。由于转移是癌症患者死亡的主要原因，人们正在努力了解转移细胞如何控制代谢。此外，利用癌症遗传分析对患者分层和/或膳食干预结合靶向代谢疗法有新的兴趣。在本文中，作者强调了这些目前在体内肿瘤代谢背景下正在研究的主题，特别强调了仍然没有答案的问题。
主要结果：
合成代谢和肿瘤生长。
两个子细胞的产生需要支持细胞增殖的大分子(例如，核苷酸和脂类)。癌细胞利用细胞内合成代谢途径生成新生大分子，并能从循环中获得它们。两个关键问题是:(a)在肿瘤生长中，哪些大分子的合成是限速的;(b)在体内肿瘤生长必须调用哪些细胞内通路?这些过程可能取决于从TME中获得哪些大分子。最近的两项研究提供了一个线索，这两项研究使用了基于CRISPR的体内功能基因组筛查，在胰腺癌和肺癌中由致癌KRAS和p53缺失驱动，其中最重要的关键基因与血红素和核苷酸合成相关。确实，正如内皮细胞所示，血液合成是线粒体ETC功能的必要条件。在KRAS和p53缺失的细胞中，其他被观察到是必需的基因是糖酵解、单碳代谢、线粒体ETC和TCA循环途径的编码酶，已知这些酶是血红素和核苷酸合成所必需的，这与之前的多项研究一致。在这些特定条件下，脂质可能从微环境中获得，而在其他情况下，癌细胞可能需要从头合成脂质。因此，人们很容易推测，癌细胞中这些代谢途径的必要性是维持新生核苷酸和血液合成，但这一假设需要在不同的肿瘤模型中进行实验验证，因为某些TME中的脂质可用性也可能是有限的。
参与的信号通路。
经典生物化学教科书中没有涉及合成代谢的一个方面是，癌细胞通过中间代谢增加代谢通量以维持增殖，从而选择信号通路和转录网络(例如PI3K、AKT、mTORC1和MYC)。像p53这样的肿瘤抑制因子也可以调节细胞代谢。一项具有挑战性的遗传学研究表明，在小鼠淋巴瘤模型中，p53的主要肿瘤抑制功能与典型的p53依赖的肿瘤抑制功能(如细胞周期阻滞、凋亡或衰老)无关，而是与代谢和抗氧化功能的控制有关。很可能p53的肿瘤抑制功能与环境有关。mTORC1通路已成为营养感知的中心节点，并在增殖细胞中通过脂质和核苷酸合成等途径增加合成代谢通量的调节者。最近，生理生长信号或RAS或RAF的致癌激活刺激ERK信号通路，以促进肿瘤生长的从头嘌呤合成。
图1：促进肿瘤生物量产生的代谢和信号通路。
作为信号分子的代谢产物。
在特定肿瘤中，由于编码琥珀酸脱氢酶(SDH)亚基的基因失去功能突变，代谢产物琥珀酸、富马酸和2-羟基戊二酸(2HG)的丰度增加到毫摩尔浓度，以及富马酸水合酶(FH)以及编码异柠檬酸脱氢酶1或2 (IDH1或IDH2)的基因的新形态突变。这些代谢物被称为肿瘤代谢物，因为它们是驱动这些不同癌症的致病因子。这三种肿瘤代谢物的积累已被证明有助于恶性肿瘤的发展，但仅在某些组织。尽管TCA循环酶SDH和FH普遍表达，但SDH和FH编码基因的种系杂合突变仅在某些组织中进展为杂合性丧失，从而导致癌症。例如，SDH功能缺失突变常见于遗传性副神经节瘤、嗜铬细胞瘤和胃肠道间质瘤，而FH失活突变可导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌。
图2：癌症代谢的信号和非经典机制。
ROS在肿瘤进展中的作用。
癌细胞产生的主要ROS种类是超氧化物(O2-)、过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(OH)和脂质过氧化氢(LOOH)。癌细胞通过线粒体ETC和NADPH氧化酶产生超氧化物，并通过超氧化物歧化酶1 (SOD1)或SOD2迅速转化为H2O2。这种局部的h2o2氧化蛋白质中的特定半胱氨酸残基，从而改变其功能，即氧化还原信号促进癌细胞的增殖、生存和侵袭。PTEN、SHP2和MAP激酶磷酸酶中的活性半胱氨酸残基是已知的与癌症相关的H2O2的靶点。通过抑制线粒体ETC或NADPH氧化酶活性来降低癌细胞中的H2O2水平已被证明可以减少肿瘤的发生。
图3：癌细胞中ROS的生物学特性。
TME的代谢。
除了营养供应和酸性条件的改变外，体内TME的一个特点是其由不同类型的细胞组成，有助于控制肿瘤进展。一个简单的模型是，内皮细胞和基质细胞支持肿瘤生长，而细胞毒性T细胞(CTLs)可以减少肿瘤进展，尽管某些骨髓细胞和调节性T细胞可以抑制CTLs，以维持肿瘤生长。主要碳通路如单碳代谢、糖酵解和TCA循环不仅是癌细胞增殖的必要条件，而且对内皮细胞、基质细胞、CTLs、调节性T细胞和髓系细胞的功能也至关重要。因此，癌细胞必须与TME中的其他各种细胞争夺营养。
图4：TME内细胞的代谢串扰。
转移的代谢调控。
在过去的几年里，癌症代谢研究的一个新兴领域是转移研究，这是癌症患者死亡的一个主要因素。在这一领域的论文相对较少，这将是该领域破译细胞转移和定植远端部位的代谢脆弱性的关键。转移是一个将原发癌细胞扩散到继发部位的低效过程，代谢限制现在被认为是癌细胞转移潜能的障碍。代谢变化与转移过程中的每一个连续的多步骤过程相关联:基底膜的侵袭和细胞迁移到周围的血管或淋巴系统(即体内浸润);在循环中生存;血管外渗和继发性肿瘤部位的定植。进入血管内渗与癌细胞从增殖表型到侵袭性和迁移表型的细胞状态变化有关，这种变化通常与EMT有关，部分是由TGF-β依赖的转录变化调节的。原发肿瘤中可能存在与转移潜能相关的代谢异质性，例如观察到，在原发肿瘤中，高MCT1表达的细胞会继续转移。使用具有空间分辨率的非侵入性技术可以评估与转移潜能有因果关系的代谢异质性。
图5：代谢调节转移的多步骤。
结论和展望：
癌症代谢领域已经从瓦伯格效应的简单模型发展到我们目前对肿瘤代谢的巨大复杂性的认识，在未来的几年里，有一些关键问题需要解决。现在有一种认识，即TME施加的代谢限制和TME内不同的细胞组成如何影响肿瘤进展。技术的应用使得发现新的代谢蛋白和癌细胞在肿瘤起始、进展和转移过程中所使用的途径成为可能。此外，目前的研究重点是与人类癌症转移相关的生物学，并探索个性化的医学方法靶向代谢的癌症治疗。代谢的变化是如何在衰老过程中增加患癌症的风险的，这是一个尚未得到充分研究的领域，但在未来几年可能会蓬勃发展。该领域的一个遗留问题是，一些源自癌症代谢研究的技术和想法，已经对新兴领域的免疫代谢、干细胞代谢和有机体代谢产生了影响。在接下来的十年里，代谢，曾经被归入现代分子生物学和遗传学革命的死水，将继续在我们对人类生理学和病理学如何发生的理解上取得进展。毕竟，在过去的几十年里，一些对人类健康和疾病产生巨大影响的药物，包括他汀类药物、二甲双胍和最近的SGLT2抑制剂，都是针对代谢的。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-021-00378-6
参考文献：
[1] Martínez-Reyes I, Chandel NS. Cancer metabolism: looking forward. Nat Rev Cancer. 2021 Jul 16. doi: 10.1038/s41568-021-00378-6. Epub ahead of print. PMID: 34272515.
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