TGF-β+PD-L1能否真正实现1+1＞2？国内领跑者，恒瑞、岸迈生物...
近日，博际生物医药科技的PD-L1×TGF-β双功能性融合蛋白（BJ-005）获FDA批准临床。2021年，PD-L1×TGF-β这一靶点组合新闻不断，默克M7824屡屡折戟，先是在NSCLC适应症上挑战K药失败，后在胆管癌适应症上因临床未达到预设终点而终止试验。鉴于M7824临床进展不顺利，科学家开始更深入地关注TGF-β这一靶点，思考TGF-β+PD-L1能否真正实现1+1＞2的效果。
放眼国内，多家国内制药企业相继布局这一靶点，包括恒瑞医药、岸迈生物、普米斯生物等。未来是否有企业能在这一靶点组合脱颖而出，值得持续追踪。
（一） TGF-β靶点
TGF-β全称转化生长因子-β（Transforming Growth Factor），在细胞周期的调节，如细胞凋亡、黏附、分化中扮演着重要的角色。有意思的是，TGF-β在健康细胞中发挥肿瘤的抑制作用，可抑制细胞增殖、促进细胞凋亡和维持基因组稳定；但在癌细胞中，TGF-β会阻断未成熟T细胞向Th1细胞分化，促进其向Treg亚群的转化，抑制树突状细胞的抗原呈递功能，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，可以说，TGF-β与肿瘤的发展息息相关，并在肿瘤的发生发展中由抑癌因子转变为促癌因子。
TGF-β和肿瘤逃逸的关系
资料来源：Tranforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer
但是，目前尚未有靶向TGF-β受体药物获批上市。针对这一靶点，科学界存在诸多不同的声音，有观点认为，TGF-β在肿瘤发展的不同时期扮演的不同角色可能影响药物的疗效，如促进T细胞向Treg分化；另外，肿瘤转移是一个非常复杂的过程，与诸多靶点关联密切，TGF-β可能沦为辅助性靶点。
（二） M7824
2021年以来，M7824屡屡刷屏，但刷频却是临床频频遭遇滑铁卢。
M7824（Bintrafusp alfa）是由默克公司研发的一款全人源化IgG1型双功能融合蛋白，N端可识别结合PD-L1的抗体结构，C端可结合TGF-β的TGF-β受体Ⅱ型融合蛋白，能够同时阻断PD-L1和TGF-β两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。
M7824结构与机制
资料来源：Merck
2018年ASCO，默克公布了M7824治疗晚期r/r NSCLC的Ⅰ期扩展队列数据（Dose escalation），总人群ORR达27.5%，PD-1阳性（≥1%）组ORR达40.7%，PD-L1高表达（≥80%）组ORR达71.4%。71.4%的ORR数据结果令人惊喜。
但是，2021年，默克先后宣布终止M7824非小细胞肺癌Ⅲ期临床研究和胆管癌Ⅱ期临床研究。在非小细胞肺癌的适应症上，M7824挑战K药失败情有可原，毕竟K药KeyNote-024数据过于优异，2020ESMO公布的K药单药中位OS达26.3个月，ORR高达82%，霸主地位实在难以撼动。也正是凭借这一亮眼数据，业内普遍认为K药开启了免疫治疗的“去化疗模式”。
而在胆管癌适应症上，M7824单药治疗的ORR仅10.1%，甚至不及化疗的ORR数据。而针对胆管癌这一适应症，FGFR TKI已然称霸。2020年4月获批上市的FGFR TKI Pemigatinib二线治疗胆管癌ORR达35.5%；2021年5月28日上市的Infigratinib二线治疗胆管癌ORR达23%，尽管不及Pemigatinib，但依旧获得了FDA的加速批准上市。
（三） SHR-1701
SHR-1701是恒瑞医药一款靶向PD-L1/TGF-β的双抗药物，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。
2021年ASCO公布了SHR-1701用于实体瘤和EGFR突变NSCLCⅠ期临床数据，其中，SHR-1701用于实体瘤ORR达17.8%，DCR为40%；SHR-1701二线治疗EGFR突变NSCLC（EGFR TKI耐药）的ORR达16.7%，DCR为50%，三级以上的TRAE率为7.4%，包括贫血、低血钾症等，没有4-5级TRAE。
SHR-1701临床进展
资料来源：CDE
（四） PM8001
PM8001是普米斯生物研发的一款靶向PD-L1和TGF-β双抗产品。从结构上看，PM8001结构与M7824类似，N端可识别结合PD-L1的抗体结构，C端可结合TGF-β的TGF-β受体Ⅱ型融合蛋白；不含轻链结构，不存在轻重链错配问题；且分子量较小，对实体瘤穿透能力较强。
2020年8月14日，PM8001登记1/2a期临床试验，该试验为单臂研究，1期部分计划入组37例晚期实体瘤患者，2a期计划入组210例晚期实体瘤患者。1期部分研究耐受性、安全性、药代动力学特征，2a期探索PM8001的初步实体瘤疗效。
PM8001结构
资料来源：普米斯生物
（五） 岸迈生物
岸迈生物的PD-L1×TGF-β双抗采用公司专利的FIT-Ig平台研发，目前处于临床前阶段。FIT-Ig将两个Fab分别连接在抗体两个重链的N端，但是将Fab抗体臂的功能区进行互换，即Fab的轻链和重链互换，形成250kDa的四价蛋白，构建时是用3个片段共同转染到一个细胞里。尽管FIT-Ig是吴辰冰博士基于雅培DVD-Ig平台基础上构建，但青出于蓝而胜于蓝，FIT-Ig平台不需要氨基酸突变、肽链和非抗体序列，该特性大幅提升了FIT-Ig产品的通用性。
从临床前数据来看，岸迈生物的PD-L1×TGF-β双抗对TGF-βR1中和活性强于M7824，体内抗肿瘤能力优于M7824。
岸迈生物FIT-Ig平台结构
资料来源：岸迈生物
（六） 总结
在PD-L1×TGF-β的双抗布局中，尽管M7824的临床失败给这一靶点蒙上了一层阴影，但国内针对这一靶点的研发热情依旧十分高昂。究其原因，在于这一靶点研发同质化现象尚不严重，抢滩登陆有望独享广阔市场。简而言之，创新药研发中存在一个看似“错误“的正确，即针对风险较低靶点的开发尽管临床失败风险较低，但商业化的扎堆很可能令药物上市后的回报大打折扣；而选择”人迹罕至“的靶点研发，虽然临床风险较高，但一旦成功上市，商业化的进程将十分顺利，增加诞生”重磅炸弹“的概率。祝愿国内制药企业在TGF-β靶点上有所突破，早日享受药物上市后的巨大空间。