肺动脉高压新药！拜耳/默沙东Adempas(利奥西胍)在PDE5i应答不足的患者中具有强劲疗效!

2021年03月29日/生物谷BIOON/--拜耳（Bayer）近日宣布，评估Adempas（riociguat，利奥西胍）治疗肺动脉高压（PAH）IV期REPLACE研究的结果已发表于国际医学期刊《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）。文章详见：Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, open-label, randomised controlled trial。

该研究在对磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5i）治疗反应不足的中等风险PAH成人患者（世界卫生组织[WHO]第1组）中开展，结果显示：与继续接受PDE5i治疗相比，由PDE5i转向Adempas治疗后，有更高比例的患者（41% vs 20%）在没有临床恶化的情况下实现临床改善（复合主要终点）。这些数据是拜耳和默沙东合作的一部分，之前曾在欧洲呼吸学会（ERS）2020年虚拟年会上公布。

Adempas是一种首创的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，能够直接刺激sGC，增强其对低水平一氧化氮（NO）的敏感度。该药是美国FDA批准用于2种类型肺高压（WHO第1组和第4组）的唯一治疗药物，可显著改善患者的运动能力。

PAH（图片来源：narayanahealth.org)

拜耳与默沙东正在sGC调节剂领域开展一项全球合作，Adempas是诞生于该合作的首款sGC刺激剂，由拜耳与默沙东开发，目前已在美国、加拿大、欧盟、日本和世界其他几个国家获批上市销售。

在临床实践中，相当大比例的中度风险PAH患者在接受以PDE5i为基础的方案治疗时，不能达到或维持特定的治疗目标。REPLACE研究显示，当由PDE5过渡至Adempas治疗后，有高达41%的患者得到了满意的改善，看到这些数据非常令人高兴。除了支持治疗改进的理念外，REPLACE研究结果还补充了PATENT研究的发现，后一项研究发现，基于Adempas的单药或联合疗法可以很好地管理患者。

拜耳美国医疗事务部高级医学总监、医学博士Sameer Bansilal表示：“REPLACE研究的科学依据来自ESC/ERS指南，该指南建议有必要为肺动脉高压患者设定一个低风险状态的治疗目标。而从临床实践来看，许多中等风险患者在使用基于PDE5i的疗法治疗时并没有达到或维持特定的治疗目标。我们仍然致力于提供正在进行的研究，以加强Adempas的价值，该药可能进一步帮助患有PAH（WHO第1组）的成人患者，这是一种慢性的、经常使人衰弱的心肺疾病。”

REPLACE是一项前瞻性的全球、多中心、双臂、随机、对照、开放标签IV期研究，在22个国家的81个临床试验点开展。该研究在226例对磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5i，西地那非或他达拉非）单药或联用内皮素受体拮抗剂（ERA）稳定治疗但临床反应不足的中度风险PAH患者中开展，评估了由PDE5i转向Adempas治疗、继续PDE5i治疗的疗效和安全性。中度风险PAH定义为：尽管接受了稳定剂量的PDE5i和ERA治疗，世界卫生组织功能分级（WHO FC）为III级，6分钟步行距离（6MWD）为165-440米。

该研究的复合主要终点是：治疗第24周，在没有临床恶化（任何原因导致的死亡、因PAH恶化或疾病进展而住院）情况下实现临床改善（定义为以下中的2项：6MWD较基线增加≥10%/≥30米，WHO FC I/II，NT-proBNP较基线减少≥30%）。

结果显示：在治疗第24周，与继续PDE5i治疗的患者组相比，过渡至Adempas治疗的患者组，有显著更高比例的患者达到了复合主要终点（在没有临床恶化的情况下实现临床改善：41% vs 20%；OR=2.78，95%CI:1.53-5.06；p=0.0007）。在不同类型PAH和先前疗法的患者中，反应率与总体结果一致。最常见的不良事件（AE）通常与关键性PATENT研究中观察到的一致。这些数据是拜耳与默沙东合作的一部分。

关键性PATENT-1试验是一项为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，评估了Adempas在先前没有接受过治疗（初治）或接受过内皮素受体拮抗剂（ERA）或前列腺素类药物（口服、吸入、皮下）治疗（经治）的PAH成年患者（n=443）的有效性和安全性。

结果显示，与安慰剂组相比，Adempas治疗组在多个临床相关终点方面表现出改善，包括：6分钟步行距离（6MWD）36米（95%CI：20米-52米；p<0.0001）、世界卫生组织功能分级（FC；p=0.0033；大多数患者基线检查时为WHO FC II或III级）、临床恶化时间（TTCW；p=0.0046）和肺血管阻力（-226 dyn·s·cm-5；95%CI:-281至-170]，p<0.001），N-末端b型利钠肽前体（NT-proBNP；-432ng/mL[95%CI:-782至-82]，p<0.001）。

PATENT研究中，与安慰剂组相比，AAdempas组最常见的不良事件发生率（≥3%）是头痛（27% vs 18%）、消化不良/胃炎（21% vs 8%）、头晕（20% vs 13%）、恶心（14% vs 11%），腹泻（12% vs 8%）、低血压（10% vs 4%）、呕吐（10% vs 7%）、贫血（7% vs 2%）、胃食管反流病（5% vs 2%）和便秘（5% vs 1%）。与安慰剂组相比，Adempas组更常见的事件是心悸、鼻塞、鼻出血、吞咽困难、腹胀和周围水肿。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Bayer Announces Publication of Phase IV Adempas® (riociguat) Data in The Lancet Respiratory Medicine