羧酸及羧酸酯的还原方法

羧酸及羧酸酯的还原是有机化学中的一类重要反应，有着广泛的用途。羧酸酯一般来说比较容易还原成伯醇，常用方法为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂等。而羧酸的活性比羧酸酯低得多，是种较难还原的物质，常用氢化铝锂作为还原剂。但是，氢化铝锂作为还原剂，选择性较差，容易将底物种其它官能团还原掉。硼烷还原也是一种还原羧酸的重要方法，对于脂肪酸和多数芳香酸有很好的还原效果，但对于某些芳香酸来说反应速度很慢甚至不反应。近来，羧酸及羧酸酯的还原研究有了迅速发展，不断有新的还原方法被发现。本文结合本实验室近几个月来进行的多种羧酸及羧酸酯的还原，对一些羧酸及羧酸酯的还原体系作一简单概括。

1. 羧酸酯的还原

羧酸酯一般来说比较容易还原成伯醇，常用方法为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂等，也可以用Na-EtOH 体系，但是后者目前只是在工业上广泛应用，实验室中已经很少采用。

1.1 氢化铝锂还原羧酸酯成醇

氢化铝锂是还原羧酸酯的常用试剂。但是，该试剂能还原多种官能团，因此选择性较差。但可以通过降低反应温度、加入无水AlCl3、用烷基或烷氧基取代氢化铝锂的氢原子等方法降低氢化铝锂的还原能力，从而实现选择性还原。实验中我们遇到一个如下的杂环进行还原。用NaBH4、LiBH4 进行还原，原料很快反应完了，但是杂环同时也被还原了，降低温度则不反应。尝试将酯水解成酸后用BH3·Me2S 进行还原，回流很久也不反应。后来尝试用LiAlH4 在零下20 度时进行还原，取得了比较理想的效果，杂环和硝基都得到了保留，只有酯基被还原。

1.2 硼氢化钠还原羧酸酯成醇

NaBH4 还原羧酸酯是我们常用的方法，因为该反应操作简单而且比较安全，对无水条件要求不是很苛刻，活性高的底物几个小时即可反应彻底。但由于硼氢化钠还原性不够强，有些活性较低的底物室温下过夜也只能反应一部分，这时就需要加热回流。

1.3 NaBH4/I2、NaBH4/AlCl3、NaBH4/ZnCl2 体系还原羧酸酯成醇

单纯使用NaBH4 还原酯的效果较差，但是加入单质碘或Lewis 酸如AlCl3、ZnCl2、BF3 后可使NaBH4 的还原能力大大提高，甚至某些活性较低的酯也可以顺利还原。Bhaskar 等发现，如0℃时把I2 加入到硼氢化钠的四氢呋喃溶液中，反应2.5h 之后加入羧酸酯，很容易将酯还原成醇，产率达85 %～98 %。研究者通过向反应体系内加入Ph3P 以捕捉BH3 的方法指出，按此加入顺序所进行的反应中真正起还原作用的是硼烷:

此外， NaBH4/I2 体系还能成功地还原酰胺和腈。

1.4 硼氢化锂还原羧酸酯成醇

一般来说，硼氢化锂和硼氢化钠的还原能力和底物适应范围差不多。但是我们在实验中遇到一底物，使用硼氢化钠还原时氯原子很快就水解了，即使在无水溶剂中氯原子也是很快就掉；使用LiAlH4 在低温下还原，反应很杂。后来尝试用硼氢化锂进行还原，取得了较好的结果。但是反应时间不能太长，不等原料反应完就要淬灭处理，否则氯原子也会逐渐水解。

2. 羧酸的还原

羧酸比羧酸酯活性低得多。常用的还原方法为氢化铝锂、硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾等。

2.1 氢化铝锂还原羧酸成醇

氢化铝锂可以还原羧酸成醇，对于多数底物来说产率较高，是还原羧酸最常见的方法。但是，氢化铝锂作为还原剂选择性较差，往往是羧基和其它官能团都被还原；另一方面，氢化铝锂价格昂贵，对试剂的无水处理要求非常严格，使其实际应用尤其是工业化应用中受到限制。由于羧基活性较低，在零下20 度以下用LiAlH4 还原羧基时反应很慢甚至不反应，所以一般不用降低反应温度的方法来避免还原其他基团。

2.2 硼烷还原羧酸成醇

硼烷是一种较强的还原剂，室温下即可把多数羧酸还原成醇，而且具有较好的选择性。控制硼烷的用量并在低温下反应，可以避免还原分子中的氰基和酯基。硼烷对于脂肪酸和多数芳香酸有很好的还原效果，但对于某些芳香酸来说反应速度很慢甚至不反应。例如在1.1 中提到的那个底物，水解后得到的羧酸用过量的BH3·Me2S 在无水THF中回流6 小时也不发生反应。

另外，硼烷还非常容易还原醛、酮、环氧化物及内酯等，但还原酯的反应比较缓慢，对芳香酸酯几乎不发生反应，同样条件下不能还原酰氯、硝基化合物及砜。

2.3 NaBH4/I2 体系还原羧酸酯成醇

硼氢化钠一般只能还原醛、酮、酰卤和内酯，很难还原羧酸。但其与碘组成的还原体系却是还原羧酸的优良试剂。Bhaskar 等研究了通常的一元酸、α, β-不饱和酸、羧酸酯以及二元酸与NaBH4/I2 体系的还原反应。实验操作时把硼氢化钠加入到羧酸中，待体系放出氢气后再加入碘。结果表明，上述一元酸被还原的产率均很高，达到92 %～98 % ; α, β-不饱和酸经还原可得相应的α, β-不饱和醇，双键不被还原；羧基和酯基共存时只有羧基被还原，即使二者取代位置距离很近时也是如此。

2.4 Zn(BH4)2 还原羧酸酯成醇

大多数金属硼化物不能直接还原羧酸，需加入其它试剂如AlCl3、I2 等以提高其还原性。然而，Zn(BH4)2 作为一种温和还原剂，很容易把脂肪酸和芳香酸还原成醇。整个反应只需化学计量的硼氢化锌即可完成，醇的产率达80 %～95 %。反应式如下:

羧酸与硼氢化锌反应，首先生成酰氧基硼氢化物中间体，硼氢化锌能将此中间体还原成醇，因此能将羧酸顺利还原成醇。羧酸分子中有溴、氯、硝基等官能团时，这些基团不发生反应，但碳碳双键要发生硼氢化反应。

2.5 NaBH4/BOP 体系还原羧酸酯成醇

羧基较难还原，因此将羧酸还原成醇的另一途径是把羧酸先转化成其他活泼衍生物，然后再用硼氢化钠还原。1998 年McGeary 报道了用BOP、DIPEA 和硼氢化钠一步将羧酸还原成醇的反应。通过对一系列羧酸还原反应的研究发现，该体系还原能力很强，对脂肪酸、芳香酸以及高位阻酸(如金刚烷基甲酸)都能高产率地使其还原。-NO2、-CN、-COOR、-X、-N3 等基团对此试剂都很稳定。但对肉桂酸的还原表明，与羧基共轭的双键将被部分还原。该反应的可能机理是，羧酸先与BOP 试剂和DIPEA 反应生成活性羧酸酯，后者与NaBH4 反应迅速生成相应的醇:

2.6 DCC/LiBH4 体系

DCC/LiBH4 体系还原羧酸的机制与NaBH4/BOP 体系的机制类似，DCC 首先与羧酸反应产生一个活泼中间体，后者被LiBH4 迅速还原成醇。

研究表明，该反应迅速，产率较高(43 %～78 %)。还原时与羧基共存的其它官能团如-Br、-C=C-、-NH2、-NO2 等均不受影响。