阿司匹林可降低20%癌症死亡风险！能天天吃吗？
吃还是不吃？来看看指南专业建议！
本文提要 神药又发威，阿司匹林降低癌症死亡？ 先别着急吃，老年人没癌吃了不划算！
到底吃不吃？指南本就没说谁都能吃！
早在3500年前古苏美尔人和古埃及人就知道吃柳树皮来缓解疼痛，但直至20世纪初，阿司匹林才作为非甾体抗炎药（NSAID）为人们所熟知，而后也作为抗血小板药物被使用。
图 1 最早的阿司匹林片剂
虽然阿司匹林在急性冠脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗后的房颤患者中的地位逐渐“下降”，但阿司匹林再接再厉，在低剂量阿司匹林和低剂量联合P2Y12抑制剂或口服抗凝剂“组合”长期治疗稳定的动脉粥样硬化性心血管疾病患者上的“业务”逐渐增加。
更重要的是阿司匹林还老树发新芽，又开辟了新的领域，逐渐成为一级预防和辅助治疗癌症的新宠，尤其是胃肠道肿瘤中的应用特别值得注意[1]。
图 2 研究发表在eCancerMedicalScience
最近就有一篇荟萃分析[2]甚嚣尘上。这项发表在eCancerMedicalScience上的荟萃分析号称阿司匹林可将癌症患者的死亡风险降低 20%——真的有如此好事？我们是不是人人都要每天来上一片？接下来就让我们细细看来！
这项来自英国卡迪夫大学的荟萃分析[2]注意到：阿司匹林可以降低癌症患者死亡风险。
这项荟萃分析就纳入了118项针对18种不同癌症患者的观察性研究数据，试图评估阿司匹林对于癌症患者生存期的影响。研究涉及近100万癌症患者，其中有20%～25%的患者服用阿司匹林。
分析显示，分别荟萃70项研究（HR 0.79，95%CI 0.73-0.84）和11项研究（OR 0.67，95%CI 0.45-1.00）的结果均支持阿司匹林与癌症死亡风险降低有关。类似地，荟萃56项研究（HR 0.80，95%CI 0.74-0.86）和7项研究（OR 0.57，95%CI 0.36-0.89）的结果也支持阿司匹林与全因死亡风险降低有关。
然而，服用阿司匹林的患者出血风险增加，好在致死性出血很少见，也没有发现阿司匹林会增加致死性出血的风险。
对于最受人们关注的结肠癌、乳腺癌和前列腺癌，研究人员做了进一步的分析。结果发现，阿司匹林与结肠癌死亡风险（HR 0.72，95%CI 0.63-0.82；OR 0.78，95%CI 0.66-0.93）下降有关，与乳腺癌死亡风险（HR 0.84，95%CI 0.72-0.98；OR 0.75，95%CI 0.36-1.57）降低可能有关，而与前列腺癌死亡风险（HR 0.89，95%CI 0.78-1.02；OR 1.02，95%CI 0.78-1.34）的关系仍有待商榷。阿司匹林与其他癌症死亡风险的下降有关（HR 0.79，95%CI 0.73-0.84；OR 0.49，95%CI 0.26-0.95）。
在这三种癌症患者的全因死亡风险问题上，研究认为阿司匹林与结肠癌患者（HR 0.83，95%CI 0.75-0.92；OR 0.78，95%CI 0.65-0.92）的全因死亡风险降低有关，但与乳腺癌（HR 0.94，95%CI 0.70-1.25）和前列腺癌（HR 1.00，95%CI 0.78-1.27；OR 1.06，95%CI 0.94-1.19）患者的全因死亡风险之间似乎没有关系。不过，阿司匹林与其他癌症患者的全因死亡风险降低有关（HR 0.67，95%CI 0.60-0.75；OR 0.47，95%CI 0.26-0.83）。
图3 阿司匹林与所有癌症死亡风险
图4 阿司匹林与所有癌症患者的全因死亡风险
研究人员认为，与未服用阿司匹林的患者相比，在确诊癌症后的任何时间服用阿司匹林的患者存活率可能会高出大约20%。
阿司匹林可能不仅有助于降低死亡风险，而且还可以减少癌症在体内的转移。
虽然阿司匹林无法替代任何治疗，但现在值得考虑把阿司匹林作为癌症的辅助治疗手段之一。
虽然这项荟萃分析纳入了截止2020年3月以前几乎所有有关阿司匹林和癌症死亡风险之间的研究，似乎一切都在叫大家赶紧搞点阿司匹林来吃吃，但万万没想到时间到了2020年的8月，发表在J Natl Cancer Inst上的研究[3]就提出了反对意见。
图5 研究发表在J Natl Cancer Inst
这项来自澳大利亚莫纳什大学的研究虽然没有荟萃综述一般规模浩大，但却少见地提供了有关老年人服用阿司匹林预防癌症和癌症死亡风险的信息。
这项研究纳入了19114 名来自美国或澳大利亚年龄在70岁及以上且没有心血管疾病、痴呆或身体残疾的老年人，每日服用100 毫克小剂量阿司匹林或安慰剂。中位随访 4.7 年的结果发现，阿司匹林组发生了981例癌症事件，而安慰剂组发生了952例癌症事件。
分析显示，是否服用阿司匹林对于老年人的所有新发癌症（HR 1.04，95%CI 0.95-1.14）、血液恶性肿瘤（HR 0.98，95%CI 0.73-1.30）以及所有实体肿瘤（HR 1.05，95%CI 0.95-1.15）的风险均没有影响。最后可能就吃了个寂寞。
而更可怕的是，阿司匹林与肿瘤诊断时就已经发生转移（HR 1.19，95%CI 1.00-1.43）以及诊断时就已经达到4期（HR 1.22，95%CI 1.02-1.45）的风险增加有关。在3期（HR 2.11，95%CI 1.03-4.33）或4期（HR 1.31，95%CI 1.04-1.64）肿瘤患者中，阿司匹林可能反而会推高患者的死亡风险。
图6 阿司匹林与4期癌症风险增加有关
图7 阿司匹林与癌症死亡风险增加有关
这项研究恰好没有被纳入到之前的荟萃分析中，而结论择与之大相径庭。老年人吃阿司匹林不能与防癌症也就算了，还反而会增加癌症转移和死亡的风险。研究人员认为，在老年人中阿司匹林可能会加速癌症的进展，因此建议老年人谨慎使用阿司匹林。实际上，不仅是老年人中的结论与最近大火的荟萃分析相反，之前基于随机临床试验的荟萃分析[4]也不完全与最近的荟萃分析一致。
图8 研究发表在J Cancer
之前发表在J Cancer上的荟萃分析系统地评估了使用阿司匹林作为癌症的一级预防手段的效果。这项来自澳门科技大学的研究纳入了29项随机对照试验，涉及200679 名参与者，分析了使用阿司匹林和不使用阿司匹林的参与者的癌症发病、癌症死亡以及全因死亡风险。
结果显示，与不使用阿司匹林相比，使用阿司匹林与癌症总发病风险（RR 1.01，95%CI 0.97-1.04）、癌症总死亡风险（RR 1.00，95%CI 0.93-1.07）以及全因死亡风险（RR 0.98，95% CI 0.94-1.02）的降低无关。反倒是阿司匹林的使用与大出血风险（RR 1.44，95%CI 1.32-1.57）以及总出血事件风险（RR 1.52 , 95% CI 1.33-1.74）增加有关，颇有些得不偿失。研究人员也认为，阿司匹林不是癌症一级预防的合适选择。
图9 阿司匹林与癌症发病、癌症死亡以及全因死亡风险增加有关
图10 阿司匹林与出血风险增加有关
话虽如此，但我明明听说吃阿司匹林可以预防结直肠癌的呀？这是指南推荐在胡说八道，还是研究做错了呀？我手里这瓶阿司匹林已经从垃圾桶里翻出来好几次了，我现在是扔还是不扔？吃还是不吃？接下来，就让我们看看指南怎么说。
2020年的《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》[5]认为阿司匹林是结直肠癌的保护因素，但并没有对是否服用阿司匹林给出明确的意见。由于阿司匹林可能会引发胃肠道出血等并发症，因此建议在专业医师指导下使用阿司匹林一级预防结直肠癌。
图 12 2020年《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》
2020 年英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）发布的结直肠癌指南（NG151）更新[6]建议Lynch 综合征患者考虑持续每天服用 2 年以上的阿司匹林预防结肠直肠癌。
不过，目前实践中常用的阿司匹林剂量为 150 毫克或 300 毫克，而临床研究中的Lynch综合征患者预防结直肠癌的剂量则达到了600毫克，较低剂量的阿司匹林能否有效预防Lynch综合征患者的结直肠癌还有待进一步临床试验的结果公布。
图 13 NICE发布的结直肠癌指南（NG151）更新
2019年的《阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》[7]虽然没有提及阿司匹林的防癌问题，但对于阿司匹林的服用年龄略有涉猎。这一专家共识指出，由于目前证据尚不足以做出一级预防推荐，不建议年龄>70 岁或<40 岁的人群服用阿司匹林预防动脉粥样硬化性心血管疾病，是否服用建议个体化评估。
图 14 2019年《阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》
2016年美国预防服务工作组（USPSTF）[8]建议使用每天75-100 毫克的低剂量阿司匹林至少 10 年作为50-59岁、愿意接受阿司匹林、10年心血管疾病风险为10%或更高、出血风险不增加、预期寿命至少为10年的成年人的心血管疾病和结直肠癌预防措施；而对于60-69岁、0年心血管疾病风险为10%或更高的成年人的心血管疾病和结直肠癌预防，是否使用阿司匹林应该因人而异；目前没有足够的证据支持或反对年龄在70岁或以上的人群使用阿司匹林。
图 15 USPSTF相关推荐
面对这种众说纷纭的情况，大家并没有做甩手掌柜，而是积极地开展相关的随机临床试验对阿司匹林在辅助治疗中的有效性和安全性。比如，Add-Aspirin研究包括四项3期随机临床试验[9]，评估每日阿司匹林对胃食管癌、结肠直肠癌、乳腺癌和前列腺癌根治性癌症治疗后复发和生存的影响，每个队列计划招募约 2500 名患者[10]。值得注意的是，这项研究不但有年龄小于75岁的参与者，也有年龄在75岁以上的患者，有望为老年人服用阿司匹林提供有效的证据。预计研究将在2025-2027 年间完成，让我们拭目以待！
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参考文献：
[1] Patrono C, Rocca B. Aspirin at 120: Retiring, recombining, or repurposing? Res Pract Thromb Haemost. 2021 May 28;5(4):e12516. doi: 10.1002/rth2.12516.
[2] Elwood PC, Morgan G, Delon C, et al. Aspirin and cancer survival: a systematic review and meta-analyses of 118 observational studies of aspirin and 18 cancers. ecancer. 2021,15:1258. doi:10.3332/ecancer.2021.1258.
[3] McNeil JJ, Gibbs P, Orchard SG, et al; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on Cancer Incidence and Mortality in Older Adults. J Natl Cancer Inst. 2021 Mar 1;113(3):258-265. doi: 10.1093/jnci/djaa114.
[4] Wu Q, Yao X, Chen H, et al. Long-term aspirin use for primary cancer prevention: An updated systematic review and subgroup meta-analysis of 29 randomized clinical trials. J Cancer. 2020 Sep 14;11(21):6460-6473. doi: 10.7150/jca.49001.
[5] 国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组. 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京).中国肿瘤.2021;(1):1-28.
[6] NICE. Colorectal cancer. Avaliable via https://www.nice.org.uk/guidance/ng151 on 2021-07-08.
[7] 2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识写作组. 2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识.中华心血管病杂志(网络版),2019(01):5.
[8] USPSTF. Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: Preventive Medication. Avaliable via https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/aspirin-to-prevent-cardiovascular-disease-and-cancer on 2021-07-08.
[9] Joharatnam-Hogan N, Cafferty F, Hubner R, et al; Add-Aspirin Trial Management Group. Aspirin as an adjuvant treatment for cancer: feasibility results from the Add-Aspirin randomised trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Nov;4(11):854-862. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30289-4.
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：鲸鱼