从慢性肾脏病角度看高尿酸血症与痛风的指南更新要点
2020美国风湿病学会（ACR）痛风管理指南（以下简称2020 ACR指南）已正式发布，基于新的指南内容，本文主要从慢性肾脏病（CKD）角度再结合国内部分指南内容，对其部分观点进行解读和探讨，现报道如下。
一、初始降尿酸治疗指征
当体温为37 ℃时，血清中单钠尿酸盐（MSU）的饱和溶解度为404.5 μmol/L，无论性别日常饮食下非同日2次血尿酸>420 μmol/L为高尿酸血症（HUA）。 无症状HUA指血尿酸水平升高，而临床尚未出现急性痛风性关节炎或皮下痛风石。 2020 ACR指南将影像学检查显示有MSU沉积证据的无症状HUA患者仍归类为无症状HUA，而《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》（以下简称2019中国指南）则提出“亚临床痛风”的概念。
关于CKD合并无症状HUA的治疗指征目前尚存在争议，2020 ACR指南提出与以往不同的观点：对于无症状HUA患者可以不进行降尿酸治疗（证据级别：高）。专家组认为在大多数无症状HUA患者中，包括合并CKD、脑血管疾病、尿路结石、高血压的患者，降尿酸治疗的益处不会超过治疗成本或对大量不太可能发展为痛风的患者来说，获益不会超过治疗可能带来的风险。相较于2020 ACR指南的“保守策略”，国内指南更建议分层管理：无症状HUA患者血尿酸水平≥540 μmol/L或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列合并症之一：肾功能损害（≥CKD 2期）、尿酸性肾石病、脑卒中、冠心病、心功能不全、高血压、糖尿病、脂代谢异常、肥胖，建议进行起始降尿酸治疗。
尽管存在争议，但有调查研究结果显示，日本84%~89%的肾科医生会对CKD 3~5期合并无症状HUA患者进行降尿酸治疗，韩国80.4%的受访者对CKD合并无症状HUA患者进行降尿酸治疗。日本一项针对443例使用非布司他治疗的CKD 3期伴无症状HUA患者进行的随机对照研究显示，随访108周后发现非布司他不能延缓CKD 3期伴无症状HUA患者的肾功能下降情况，但亚组分析结果显示，非布司他与安慰剂相比能改善无蛋白尿组（P=0.005）和血肌酐低于中位数组（P=0.009）的估算肾小球滤过率（eGFR）。王惠芳等通过对比非布司他和别嘌醇对CKD 3~5期伴HUA患者肾功能的影响，发现治疗6个月后非布司他治疗组CKD 3期患者eGFR较基线水平升高6.26 ml·min-1·（1.73 m2）-1，CKD 4期和5期患者的eGFR较基线水平下降。以上研究结果均提示降尿酸治疗可能使肾损害较小的患者获益更大。
对于CKD合并痛风患者，2019中国指南建议血尿酸≥420 μmol/L时开始进行降尿酸治疗。2020 ACR指南主要根据痛风发作情况、痛风石、痛风相关影像学损害情况进行推荐，其中对于首次痛风发作的患者，可以反对进行降尿酸的初始治疗，仅在合并中重度CKD（≥3期）或血尿酸>9 mg/dl或尿路结石的情况下，可以推荐开始进行降尿酸治疗，专家组认为中重度CKD（≥3期）患者的痛风病情更易进展，可能并没有从肾功能保护角度出发。
关于CKD合并无症状HUA患者及CKD合并痛风患者的降尿酸治疗需进行个体化分层管理。患者的CKD分期和血尿酸水平，患者是否同时存在高血压、糖尿病、心脑血管疾病等合并症，对患者首先采取非药物治疗方案时是否同时启动或何时启动药物治疗，HUA早期肾损伤标志物的研究及检测，HUA与CKD因果关系的考量等问题值得关注，未来需要更多从肾脏获益、心脏获益、痛风进展、治疗成本等多方面综合评价降尿酸治疗的研究以提供决策依据。
二、降尿酸治疗药物的选择
2020 ACR指南强烈推荐痛风患者降尿酸治疗首选别嘌醇（证据级别： 中）。 2020 ACR指南将别嘌醇推荐为一线用药可能与以下几方面有关： （1）别嘌醇疗效明确，价格低廉。 （2）别嘌醇超敏反应综合征（AHS）的发生与HLA-B*5801存在明显相关性，汉族人携带HLA-B*5801基因型的频率为10%~20%，非裔美国人为3.8%，白种人和西班牙裔人仅为0.7%。 基于该基因型频率在不同人种之间的差异，2020 ACR指南推荐在给予别嘌醇治疗前对东南亚地区（如中国汉族、韩国、泰国）及非裔美国患者进行HLA-B*5801基因检测（证据级别： 非常低）。 （3）在美国、加拿大等地开展的CARES研究，即合并心血管疾病的痛风患者使用非布司他和别嘌醇心血管安全性研究，结果显示非布司他组与别嘌醇组心血管事件总发生率相当，但与别嘌醇组相比全因死亡风险〔HR=1.22，95%CI（1.01，1.47）〕和心血管死亡风险〔HR=1.34，95%CI（1.03，1.73）〕升高，基于此研究美国食品药品管理局警告使用非布司他时需注意患者心血管风险，处方前需评估患者心血管疾病基础。 （4）国外有关苯溴马隆致严重肝损伤案例的报道，导致其在美国、法国等国家撤市，但在我国此类案例鲜有报道，可能与不同人种CYP2C9*3突变率有关。
2020 ACR指南建议所有符合降尿酸治疗指征的患者包括合并中重度CKD（≥3期）患者首选别嘌醇，但由于别嘌醇及其代谢产物主要由肾脏排泄，肾功能不全时易导致药物蓄积；而2019中国指南建议CKD 1~2期的患者别嘌醇起始剂量为100 mg/d，每2~4周增加100 mg/d，最大剂量为800 mg/d；CKD 3~4期的患者起始剂量为50 mg/d，每4周增加50 mg/d，最大剂量为200 mg/d；CKD 5期的患者禁用别嘌醇。国内外指南关于别嘌醇起始低剂量与逐渐加量的原则是一致，尤其是在CKD患者中，主要是由于起始高剂量和CKD与AHS发生风险相关。但也有研究显示别嘌醇维持剂量的高低与AHS无明显相关，因此如果患者能耐受别嘌醇，可根据血尿酸水平逐渐增加剂量以达到治疗目的。别嘌醇及其代谢产物可经血液透析（HD）清除，但关于其在HD患者中的使用建议指南中均未提及。日本一项针对别嘌醇对HD患者预后影响的研究显示，在既往无心血管疾病病史的HD患者中，别嘌醇可降低全因死亡率和心血管相关死亡率。
非布司他在肾功能不全的患者中具有更高的安全性。由于各研究纳入的人种及其饮食结构等方面的不同，以及亚洲人群常使用更小剂量非布司他即可达到治疗目的的原因，CARES研究结果不能完全代表亚洲人群。中国台湾最新研究显示，别嘌醇组和非布司他组在心血管疾病发生风险和相关死亡风险方面的差异无统计学意义，而别嘌醇组超敏反应发生率（0.27%）却明显高于非布司他组（0.02%）。目前针对非布司他心血管安全性的研究结果存在差异，需要更多针对中国人群的研究证据。在用药剂量方面国内外指南之间存在不同，2020 ACR指南推荐非布司他起始剂量≤40 mg/d，没有根据患者肾功能情况给出具体建议；《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》中有更为具体的建议：对于CKD 1~3期的患者，建议起始剂量为40 mg/d；对于CKD 4期及以上的患者，建议起始剂量为20 mg/d。2019中国指南则建议所有CKD患者非布司他起始剂量为20 mg/d，在eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者中降尿酸药物优先考虑非布司他。
关于促尿酸排泄药物，国内外指南一致认为在有肾结石及CKD 4~5期患者中不推荐使用。对于考虑使用或正在使用促尿酸排泄药物的患者，可以反对进行尿尿酸检测（证据级别：非常低），即不推荐尿酸检测作为药物选择的依据，主要是由于24 h尿尿酸容易受饮食等多种因素的影响，可行性差。国内指南同样指出24 h尿尿酸测定不作为常规检查。
CKD患者的降尿酸治疗方案需根据肾功能、原发病及合并症等综合考虑，但无论选用哪种药物，均需遵循起始低剂量、逐渐加量的原则，以降低药物不良反应及痛风发生风险。
三、急性痛风发作的治疗
痛风急性发作期的治疗目的为迅速控制关节炎症，国内外指南均推荐尽早给予药物控制。 2020 ACR指南强烈推荐秋水仙碱、非甾体抗炎药（NSAIDs）或糖皮质激素（口服、关节内给药或肌肉注射）作为痛风发作期的一线用药（证据级别： 高）。 指南没有推荐这3种一线治疗药物的优先选择顺序，应根据患者并存疾病、既往用药史等因素综合考虑后个体化选择。 对于初始抗炎用药效果欠佳的患者，由于证据不足，指南未对后续治疗给出建议。
关于CKD患者急性痛风发作的治疗，《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》建议使用选择性环氧化酶2抑制剂，该药可减少对CKD患者胃肠道损伤的不良作用，但CKD患者在使用NSAIDs时应警惕急性肾损伤情况，充分水化，密切注意肾功能情况；NSAIDs不耐受或禁忌的患者可考虑使用糖皮质激素或秋水仙碱。秋水仙碱与说明书推荐的剂量不一致，国内外指南均建议低剂量应用，其与标准剂量相比治疗效果相当，且不良反应减少（P<0.05），秋水仙碱不能用于重度肾功能不全的患者，中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识建议：当eGFR为35~49 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，每日最大剂量为0.5 mg；当eGFR为10~34 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，每次最大剂量为0.5 mg，隔日1次；eGFR<10 ml·min-1·（1.73 m2）-1或透析患者禁用。糖皮质激素则建议短期应用，若痛风急性发作仅累积1~2个大关节，而全身治疗效果不佳时可考虑关节腔内注射短效糖皮质激素，避免短期内重复使用。
四、碱化尿液
2020 ACR指南指出正在接受促尿酸排泄治疗的患者可以反对碱化尿液治疗（证据级别： 非常低）。 尿酸物理特性为弱酸性，解离常数为5.75，正在接受促尿酸排泄药物治疗的患者给予碱化尿液的主要目的是增加尿酸溶解度，预防尿酸盐结晶形成和沉积，而通过多饮水亦可达到此目的，因此专家组认为对于正在接受促尿酸排泄治疗的患者应给予充分水化，而不应该被给予疗效证据不足的碱化尿液治疗。 《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》指出伴HUA的CKD患者建议适当进行碱化尿液治疗。
总之，尿pH值易受饮食影响，且在24 h内变化较大，对于接受促尿酸排泄药物治疗的患者而言，如仅为预防尿酸盐结晶形成和沉积，则建议通过多饮水来达到此目的，以避免使用碳酸氢钠或枸橼酸制剂带来的不良反应。对于CKD患者，在决定给予碱化尿液治疗之前及治疗过程中需注意监测尿pH值和血中电解质、碳酸氢根浓度，另外还应注意对其他药物疗效和代谢的影响。
五、维生素C的使用
2020 ACR指南指出对于痛风患者，无论疾病处于哪个阶段，均反对补充维生素C（证据级别： 低）。 STAMP等研究结果显示，痛风患者使用适当剂量的维生素C（500 mg/d）后并无明显的降尿酸作用，无论是单独应用或是联合别嘌醇应用，均未明显增加尿酸排泄。 而临床医生需注意2020 ACR指南的此条建议仅针对痛风患者，而无症状HUA患者可适量增加膳食维生素C摄入量或补充维生素C，但具体剂量仍待进一步研究。 过量补充维生素C可能会对降尿酸产生不利影响，且会增加男性肾结石风险。 在一项针对HD患者的研究结果显示，补充维生素C（250 mg/次，3次/周）8周后，与对照组相比下治疗组患者血尿酸中位数水平较前明显下降（P=0.02），但具体机制尚待进一步研究。 另外需注意使用不含抗坏血酸氧化酶的试剂进行血尿酸检测时，维生素C可导致结果假性降低。
六、其他
2020 ACR指南的其他建议包括： 对于符合降尿酸治疗指征的患者，痛风发作时即可开始降尿酸治疗，而不是等痛风发作消退后再开始降尿酸治疗（证据级别： 中）。 专家组认为，痛风发作缓解后进行降尿酸治疗会增加时间成本，并非所有患者在痛风缓解后会重新就诊，患者在痛风发作期更容易接受降尿酸治疗，且有研究显示痛风发作期启动降尿酸治疗不会显著增加痛风发作的持续时间或严重程度。
对于接受降尿酸治疗的患者，推荐持续降尿酸治疗（证据级别：非常低）。强烈推荐所有接受降尿酸治疗的患者达到并维持血尿酸水平<6 mg/dl（证据级别：高）。国内指南同时指出不建议将血尿酸长期控制在<180 μmol/L。
强烈推荐痛风患者开始进行降尿酸治疗的同时给予3~6个月（不少于3个月）的预防性抗炎治疗，并密切随访，若依然有痛风发作，酌情延长抗炎治疗时间（证据级别：中）。
七、小结
目前HUA和痛风发病率不断升高，且有年轻化的发展趋势，2020 ACR痛风管理指南根据新的研究证据进一步明确了降尿酸治疗的指征，首次提出不建议无症状HUA患者降尿酸治疗，推荐可在急性痛风发作期启动降尿酸治疗，反对碱化尿液及补充维生素C，回答了降尿酸治疗疗程等问题，为临床提供了重要的临床参考价值。关于降尿酸治疗药物的选择，由于种族的不同相关研究结果存在差异，在实际应用中不能完全照搬指南，治疗仍需个体化、分层、达标、长期管理。未来仍需更多针对中国人群尤其是特殊人群如CKD患者的进行高质量的循证医学研究，同时降尿酸药物的安全性、新型降尿酸药物的研发使用、痛风发作的预测指标等问题值得关注。
编辑 | 毛亚敏