中国海洋大学徐涛课题组Nat. Commun.：Type II [4+4]型环加成构建anti-Bredt桥环体系
含有桥头烯烃的桥环结构被称为反Bredt规则（anti-Bredt rule）桥环系统，是一类具有显著环张力的结构，曾经是天然产物化学和有机合成的难点与挑战。在此高张力的体系内引入本身就具有环张力的中环体系（例如8元环）或者另一个桥头烯烃，是摆在合成化学家面前的一个难题。近日，中国海洋大学医药学院分子合成中心的徐涛教授团队关于Type II [4+4]型高张力桥环构建的研究成果，以“Regioselective activation of benzocyclobutenones and dienamides lead to anti-Bredt bridged-ring systems by a [4+4] cycloaddition”为题，发表于Nature系列学术期刊《Nature Communications》（《自然·通讯》）（DOI: 10.1038/s41467-021-23344-0）。
Fig. 1 Representative natural products and design of a [4 + 4] annulation approach to access anti-Bredt bicyclo[5.3.1] skeleton. a State-of-art cycloaddition approaches for anti-Bredt bicyclo[5.3.1] rings. b Representative NPs containing anti-Bredt bicyclo[5.3.1] scaffolds. c. Our design: bridged ring formation via [4+4] annulation from BCBs .
（来源：Nature Communications）
目前，利用环加成构建anti-Bredt [5.3.1]桥环化合物的方法只有两种：1）Shea教授开发的type-II型分子内的DA反应，这一反应过程需要活化的亲双烯体，否则反应温度大多需要接近200度的高温或气相反应；2）Wender教授开发的由Ni(0) 催化的type-II型分子内的[4+4]环加成反应（Fig. 1a），该方法依赖于双1,3-丁二烯前体的高效合成，其Z/E立体构型的控制在前体合成中十分困难。一种底物适用性广泛，前体制备简单高效的过渡金属催化的环加成策略仍亟待开发，特别是合成具有高环张力的anti-Bredt [5.3.1]桥环结构。由芝加哥大学Dong课题组发展的一种以苯并环丁酮为底物，过渡金属催化的“剪切-缝合”环加成已成为合成并环和桥环化合物强有力的方法之一。然而，目前还没有anti-Bredt烯烃的桥环骨架的研究报道，1,3-diene作为迁移插入的受体仍是待解决的难题之一。
通过大量的条件筛选，作者确定反应的最优条件为：以2.5 mol% [Rh(nbd)Cl]2为前体催化剂，12 mol% PPh3为配体，以1,4-Dioxane为溶剂，在150 ℃的温度下反应96 h，最终以72%的收率得到目标产物2a。作者对这一方法学进行了底物拓展（Fig. 2），分别对底物的电性、取代基的位阻、侧链上不同位置有取代基的底物以及更复杂的稠环体系进行考察，实验结果表明均具有良好的适用性。
Fig. 2 Substrate Scope.
（来源：Nature Communications）
在试图进行桥环化合物的拓展衍生实验中，作者意外的发现了底物2在H2SO4（cat.）和NaN3的条件下，经跨环1,5-氢转移/阳离子环化/Schmidt重排的串联反应得到了稠环并环化合物5，作者对该反应的适用性进行考察，研究结果表明该反应的适用性较好均以良好收率得到稠环产物并通过单晶衍射进一步确证了这一结构（Fig. 3）。
Fig. 3 Cascade rearrangement for fuse-ring system. Conditions: 2 (1.0 equiv.), H2SO4 (5 drops) in TFA at 0 ℃, then NaN3 (3.0 equiv) at rt. X-ray structures was obtained for 5g and 5n+MeOH.
（来源：Nature Communications）
根据上述级联反应以及氘代实验作者提出了该反应的反应机理（Fig. 4）。作者推测Rh(I)催化的C-C活化切断了C1-C8键，形成铑杂的苯并环戊酮中间体II，而中间体II由于缺乏空配点，无法进行已知的脱羰基-反插入的转化，因此无法得到热力学稳定的C1-C2切断的铑杂五元环，可能的原因在于酰胺二烯基可以作为潜在的螯合配体稳定了C1-C8位中间体II。然后苄基C8-Rh对于远端烯烃发生迁移插入，得到了一种铑杂的π-allyl产物III，进一步在过量磷配体的促进下发生还原消除形成了氮杂[5.3.1]桥环产物2。化合物2在强酸性条件下活化桥头羰基，之后与氢负离子发生跨环1,5-氢转移形成中间体V，碳正离子发生E1消除形成大共轭产物VI，VI上的羟基进一步发生质子化脱水形成新的碳正离子进而与远端烯基在扭曲环系下发生类Prins环化形成重要的中间体VII（该中间体的形成可由产物6，7和8进行证明），然后叠氮基团发生亲核进攻形成VIII，再经Schmidt反应得到化合物5的过程。
Fig. 4 Mechanism proposal.
（来源：Nature Communications）
总结：作者首次报道了Rh(I)催化的含酰胺二烯基苯并环丁烯酮发生C1-C8位的C-C键活化构建了一类新颖的反 Bredt规则的氮杂[5.3.1]桥环化合物的方法。该方法学具有催化剂用量低（2.5 mol%），中性反应体系，官能团耐受性范围广的特点，并可经一步串联反应（即 1,5-氢转移；E1 消除；类 Prins 环化及 Schmidt 反应等）实现桥环化合物向稠环化合物的转化。
本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院，通讯作者徐涛教授是泰山学者青年专家、海洋国家实验室“鳌山人才”优秀青年学者、中国海洋大学“筑峰”三层次教授；文章第一作者是医药学院博士研究生张建宇，硕士研究生王溪参与了论文相关研究。该工作得到了国家自然科学基金重大项目和面上项目、NSFC-山东联合基金重点项目和山东省杰出青年基金等经费的大力支持。
第一作者张建宇
第二作者王溪