种类众多的他汀，细说8点大不同
种类众多的他汀，细说8点大不同
2021-03-28原创：好医术心学院
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高脂血症是最常见的不良生活方式带来的现代生活病，指血清中总胆固醇（TC）或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）升高，或同时存在高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。
调节血脂药物的作用是使TC、LDL-C、TG水平降低，轻度升高HDL-C。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，属于调节血脂药。
他汀类药物口服后，在体内被水解成β羟基酸代谢物而发挥作用，抑制羟甲基戊二酰辅酶还原酶。该还原酶可催化羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲基戊酸（胆固醇的前体物），从而使内源性胆固醇合成减少。胆固醇合成减少可触发肝脏代偿性地增加LDL的摄取，使血脂下降，降低血浆TC、LDL-C的水平，同时也能降低TG的水平，增加HDL-C。
临床常用的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等。由于每种他汀类药物的化学结构不同，其理化性质也各有特点，在药理作用、适应证、用法用量、不良反应等方面各有差异。
代次不同
第一代药物包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。
洛伐他汀最初自土曲霉菌培养液中分离而得。
辛伐他汀是通过对洛伐他汀进行结构改造后得到的半合成品。二者均为非活性内酯环型药物，脂溶性较强，本身无活性，需要在体内代谢成相应的开环结构后才能起效。
普伐他汀亦是通过对洛伐他汀的结构改造而得，但以盐的结构存在，属于开环羟基酸型，水溶性较强，本身即为活性药物。
第二代药物包括氟伐他汀，是第一个全人工合成的他汀类药物，结构与前三种他汀类明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯而得的衍生物，无需代谢转化，就具有药理活性。
第三代药物为人工合成的对映体，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环。二者与洛伐他汀和辛伐他汀相比，水溶性增加，脂溶性降低。
瑞舒伐他汀为氨基嘧啶衍生物类，亦兼有水溶性和脂溶性。
匹伐他汀是新一代他汀类药物，通常以钙盐的形式存在，于2009年在我国上市，该药在他汀类药物基本结构中引入氟苯基和环丙基烷基侧链，更加增强了调节和改善HMG-CoA 抑制剂的作用。
水溶性、吸收率不同
洛伐他汀和辛伐他汀的结构是内酯环3型，亲脂性较强，口服吸收率低，须在肝脏中水解成为开环羟基酸型，才能发挥药理作用。
有些药物受食物影响，与食物同服可增加吸收。普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀的结构是开环羟基酸型，水溶性较强，而且氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀兼具脂溶性和水溶性，具有较高的吸收率，一般不受食物影响。
适应证不同
① 洛伐他汀和辛伐他汀用于原发性高胆固醇血症，也用于合并有高胆固醇血症和高甘油三酯血症，而以高胆固醇血症为主的患者。
② 普伐他汀降低胆固醇的作用较明显，但对甘油三酯基本没有降低作用。
③ 氟伐他汀具有直接抑制动脉平滑肌细胞增殖，延缓内膜增厚的功能，用于饮食控制无效的高胆固醇血症。
④ 阿托伐他汀用于原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症或饮食控制无效的杂合子家族型高胆固醇血症患者。
⑤ 瑞舒伐他汀用于高脂血症和高胆固醇血症。
⑥ 匹伐他汀用于高胆固醇血症，家族性高胆固醇血症。
用法和用量不同
① 用法
肝脏合成脂肪多在夜间进行，药物的血浆峰浓度与达峰时间与脂肪合成峰时间同步，有助于提高疗效。
洛伐他汀、辛伐他汀的血浆峰浓度出现于服后1~4小时，其半衰期短，约为1~4小时，两者又属于亲脂性内酯环型结构，食物可提高药物的生物利用度，因此服用时间为晚餐时最佳。
普伐他汀的半衰期约为1.5~2小时，氟伐他汀的半衰期约为0.5~1.2小时，匹伐他汀的半衰期约为4小时，三者兼具脂溶性和水溶性，口服不受食物影响，因此三者的服用时间为睡前服用。
阿托伐他汀与瑞舒伐他汀的半衰期约为20小时，两者的吸收也不受食物影响，因此服用不受时间和食物限制，一日内任何时间服用均可。
② 用量
洛伐他汀剂量：一日一次20 mg；
辛伐他汀剂量：一日一次10 mg；
普伐他汀剂量：一日一次10~20 mg；
氟伐他汀剂量：一日一次20 mg；
阿托伐他汀剂量：一日一次10 mg，起始剂量每天10 mg，最大剂量每天80 mg；
瑞舒伐他汀剂量：一日一次5~40 mg，开始治疗时应从5 mg开始，需要时增至20~40 mg，不宜开始时直接用40 mg；
匹伐他汀剂量：一日1~2 mg。
作用强度不同
在有效剂量（10~40 mg）时，辛伐他汀使LDL-C降低30%~40%，普伐他汀降低20%~30%，阿托伐他汀降低40%~50%，瑞舒伐他汀降低55%~65%，匹伐他汀1 mg即可使LDL-C降低30%。
肌肉不良反应风险不同
临床研究中，使用他汀类药物治疗时，患者的肌肉症状发生率为1.5%~3%。
他汀类药物按脂溶性和水溶性分类的话，洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀属于脂溶性他汀，普伐他汀、瑞舒伐他汀属于水溶性他汀。其中，亲水性的他汀对骨骼肌的影响较小。
对肝肾功能影响不同
洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀口服后主要经肝脏代谢和消除，因此肝病史患者应慎用。而轻、中度肾功能不全者无须调整剂量。
氟伐他汀是他汀类中唯一主要经CYP 2C9代谢的药物。
普伐他汀不经肝细胞酶（CYP 3A4）代谢，经双通道清除，对于肝肾功能不全者可以代偿改变代谢途径而清除，因此适用于肝或肾功能不全者。
瑞舒伐他汀经肝肾代谢，适用于轻度肝肾功能不全者。
匹伐他汀经肝脏代谢，肝功能异常者慎用。
值得一提的是，无论哪种他汀类药物，不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势，使用过程中需要予以注意。
与其他药物相互作用有异同
普伐他汀代谢不需要肝药酶参与，因此药物相互作用发生率最低。瑞舒伐他汀、匹伐他汀与其他药物的相互作用发生率也较低，匹伐他汀的环丙基侧链使其避免经过CYP 3A4 代谢，仅有极少部分经 CYP 2C9 代谢。而相反，辛伐他汀、洛伐他汀的药物相互作用发生率最高。
胺碘酮：此药通过肝药酶 CYP 3A4 代谢，不宜与辛伐他汀、洛伐他汀同时使用。
钙拮抗剂：维拉帕米、地尔硫卓与此类药物相互作用明显，不宜合用。
大环内酯类抗生素：红霉素、克拉霉素与他汀类药物相互作用明显，前者可能与增加胃肠运动有关，后者则通过竞争肝药酶而产生相互作用，不宜合用。
贝特类降脂药：吉非罗齐与他汀类药物的相互作用远较非诺贝特常见。
唑类抗真菌药：氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑均可增加他汀类潜在的毒性，不宜合用。
有的他汀经CYP 3A4代谢，如阿托伐他汀，会竞争性增加其他经此酶代谢药物的血药浓度。为避免此类相互作用，可更换为不经此酶代谢的他汀类，如氟伐他汀，或错开药物给药时间。
与葡萄柚汁是否有相互作用不同。葡萄柚汁含有抑制细胞色素CYP 3A4的成分，能够增加经细胞色素CYP 3A4代谢药物的血药浓度。服用辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀时，避免饮用葡萄柚汁，常规饮用量（<1.2 L）的葡萄柚汁对其他他汀类药物的影响较小。有研究表明，橙汁也有类似影响，需引起注意。
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