先天免疫初创成立获GV跟投，这家公司利用蛋白质工程技术稳定单体蛋白设计药物

非特异性免疫又称为先天免疫，与特异性免疫一样，是人类在漫长的进化过程中获得的一种遗传特性。作为人体的第一道防线，先天免疫在许多疾病中起着重要作用，已经成为药物开发的热点。

2017 年，美国领先的医疗投资机构 Versant Ventures 向一家初创公司 Jecure Therapeutics 提供了 2000 万美元的资金，用于开发先天免疫相关的药物。2018 年，该初创被基因泰克（Genentech）以未公开的价格收购。Versant Ventures 成立于 1999 年，是一家专注于医疗保健领域的风险投资公司，目前管理 32 亿美元的资金，投资阶段涵盖各个阶段。自成立以来，Versant Ventures 投资的公司已有 36 家 IPO，42 家并购。

近日，Versant Ventures 下注的第二家先天免疫相关的药物公司 Ventus Therapeutics（以下简称 “Ventus”）走向了大众视野，它因上榜美国化学会旗下 C&EN 网站 “2020 年值得关注的 10 家初创公司” 榜单而受关注。该公司在今年 5 月才走出隐匿模式，并完成了由 Versant Ventures 牵头、GV（前 Google Ventures）跟投的 6000 万美元 A 轮融资。Ventus 是在 Versant Ventures 位于蒙特利尔的 Inception Discovery Engine 孵化器中创立的。

先天免疫系统的炎性小体和核酸传感途径由多种蛋白质组成，解析这些蛋白质的结构可以帮助研究人员设计小分子药物。但一般情况下，这些蛋白质会自发形成大型的蛋白质复合物从而导致很难解析蛋白质结构，比如 NRPL3 炎性小体就包含 11 个蛋白亚基。还有一部分原因是因为单个蛋白在实验室环境中容易聚集。

传统的结构解析方式是通过 X 光衍射和核磁共振成像（NMR）。X 光衍射需要获得大分子的晶体，同时，X 射线对晶体有损害，因此需要超低温来保存晶体分子，而且，该方法不能解析大型分子；NMR 解析需要利用磁场，但是受限于磁场强度，NMR 只能解析小分子结构。Cryo-EM 超低温电子显微镜的出现成为近年来大分子结构解析首选的技术。

现在，来自 Ventus 的科学家们解决了一些难题，他们利用蛋白质工程技术生成和表达已知靶标的稳定单体，从而可以解析单体蛋白质。蛋白质工程技术是利用基因修饰或者基因合成的手段，对现有的蛋白质进行改造或者合成一种新的蛋白质。Ventus 根据需求利用蛋白质工程合成具有特定氨基酸序列和空间结构的蛋白质，并利用他们的技术使其保持稳定。

Ventus 的联合创始人兼董事长吴皓博士利用冷冻电镜和蛋白质工程技术解析了 NLRP3 炎性小体的结构。吴皓是哈佛医学院生物化学和分子药理学系教授、美国国家科学院院士。在哈佛大学任职之前，曾担任威尔・康奈尔医学院的教授。她还是结构免疫学的先驱，致力于阐明免疫受体信号传导的分子机制。

图 | 吴皓博士 （来源：Ventus 官网）

Ventus 的首席执行官 Marcelo Bigal 评价道，吴皓的工作绝不仅是解析炎性小体的结构，更重要的是她做到了表达、纯化和稳定用于药物筛选的蛋白质。Bigal 是 Versant Ventures 的风险合伙人兼首席执行官，他拥有超过 13 年的制药经验，专注于神经病学，涵盖研发、医学和科学事务，在领导大型和小型科学小组方面具有丰富的经验。

除此之外，Ventus 的其他联合创始人和顾问团队完成了 10 数种天然免疫系统靶标的蛋白质结构解析。他们都是结构生物学和免疫学领域的顶尖科学家。

Richard Flavell 博士是 Ventus 的联合创始人，其主要工作是研究炎性小体。他是耶鲁大学医学院的免疫生物学的教授、美国国家医学科学院的成员，也是皇家学会的成员。Flavell 是世界著名的免疫学家，他率先使用转基因小鼠模型研究自身免疫和炎性疾病。

图 | Richard Flavell 博士（来源：Ventus 官网）

联合创始人 Judy Lieberman 博士的主要工作是研究天然免疫系统蛋白 gasdermin。他是波士顿儿童医院细胞与分子医学系主任，除了处于开发基于 RNAi 的治疗方法的最前沿并使用 RNAi 进行全基因组筛选外，还领导团队发现了由侵入性细菌和其他危险信号触发的炎性细胞死亡的分子基础。

图 | Judy Lieberman 博士（来源：Ventus 官网）

联合创始人 Thomas Tuschl 博士的主要工作是研究 cGAS 蛋白。他是纽约洛克菲勒大学的生物化学、生物物理学、化学生物学和结构生物学教授，他是核酸生物学的先驱，因其对 RNA 调控的研究而享誉世界，并发现了 siRNA、miRNA 和 piRNA。

图 | Thomas Tuschl 博士（来源：Ventus 官网）

著名的生物学家邵峰博士也是 Ventus 的团队成员，他领导了胃泌素蛋白结构和功能的开创性研究。邵峰是北京生命科学研究所学术副所长、资深研究员，主要从事病原菌和宿主相互作用的机理研究，在病原菌毒力机制和抗细菌天然免疫领域取得系列重要原创性发现。

图 | 邵峰博士（来源北生所官网）

这些经验丰富的科学家、生物制药的领导者以及其专有的技术平台是 Ventus 的 “武器”。为此，Ventus 获得了 Ventus Therapeutics 以及 GV 的青睐，并开始研发先天免疫相关的药物，以治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症。尽管 Ventus 尚未披露其具体的目标，但可以从创始人和顾问团队的工作中 “管中窥豹”。

先天免疫系统的两种途径中包含多种蛋白质，例如 gasdermin、NLRP3、STING 和 cGAS 等。除了 Jecure 和 Ventus 之外，这些蛋白也引起了其它制药公司的关注。

2019 年，诺华（Novartis）收购了 IFM Therapeutics（以下简称 “IFM”）的子公司 IFM Tre，并因此获得了一系列以 NLRP3 为靶点的管线。而早在 2017 年，百时美施贵宝（BMS）就收购了 IFM 的两个癌症项目，都是针对先天免疫系统的药物开发。

2019 年，艾伯维收购了总部位于西雅图的 Mavupharma 公司，正式进入 STING 领域。除此之外， 美国药物研发公司 Nimbus Therapeutics、生物技术公司 Aduro 都在布局 STING 的管线，而且 Aduro 与礼来达成合作协议，将共同研发新型免疫药物 cGAS-STING。

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