肝癌治疗喜迎新靶点：MET抑制剂Tepotinib一线/二线疗效优异
虽然在肝癌的靶向治疗中，抗血管生成治疗一直是首选方案。但随着靶向治疗在肝癌领域的不断探索，已经有新的靶点渐渐在肝癌治疗中崭露头角。Tepotinib在患者来源的原发性肝癌移植模型中显示出临床前活性，该药物的敏感性与MET过表达有关。在一项Ib/II期研究评估了高选择性MET抑制剂Tepotinib在经索拉非尼预处理的MET过表达的晚期肝癌(aHCC)患者中的疗效。
针对MET过表达索拉非尼耐药患者，Tepotinib二线治疗安全有效
在1b期研究中，24名患者接受了筛查，17名患者接受了治疗：300mg组有4名患者，500mg组有13名患者；在II期研究中，对155例患者进行了筛查，49例患者接受了500mg的Tepotinib治疗。1b期Tepotinib治疗的中位持续时间为2.7个月，II期为3.02个月。Ib期研究主要终点为剂量限制毒性（DLT），II期研究主要终点为研究者观察到的12周无进展生存率（PFS）。
在1b期，两个剂量组均未发生DLT，因此RP2D被确认为500mg，每日一次。17例患者中，10例(58.8%)经历了≥3级不良反应。在II期，49例患者中有28例(57.1%)发生≥3级不良反应，最常见的不良事件是外周水肿(65.3%)、腹水(34.7%)和腹泻(32.7%)。其中外周水肿也是1b期最常见的不良反应(76.5%)。
在1b期中，17例患者中有2例(11.8%)的最佳客观反应为部分反应(PR)，这2例患者均接受了300mg的Tepotinib治疗。整体疾病控制率为35.3%（6/17）；其中，300mg队列DCR为50%，500mg队列为30.8%。在分析时，17例患者中有12例(70.6%)经历了疾病进展，17例患者中有14例(82.4%)死亡。中位TTP为2.1个月(90% CI: 1.4-7.2)，中位PFS为1.5个月(90% CI: 1.4-3.7)，中位生存期为7.2个月(90%可信区间:3.7-10.1)。
在II期研究中达到了主要研究终点。12周PFS率为63.3%（31/49），显著高于12周无进展率≤15%的原假设(P < 0.0001)。12周时的PFS在所有亚组中都是一致的，尽管在MET IHC 3+（相对于2+）、MET扩增（相对于无MET扩增）、对比基线检查时AFP上升≥200ug/L（相比<200ug/L）和乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒（HBV/HCV）阳性（vs HBV/HCV阴性）的患者中有更好的12周PFS。
研究者和独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS）分别为4个月和3.2个月。Kaplan Meier曲线表明，HBV/HCV阳性和MET扩增与无进展生存期(PFS)正相关，而无进展生存期(PFS)曲线似乎与MET IHC状态无关。
在评估应答的49例患者中，1例(2.0%)达到完全反应(CR)，3例(6.1%)达到PR，研究者评估的ORR为8.2% (4/49)。24例(49%)患者病情稳定(SD)， DCR为57.1% (28/49）。在MET扩增检测呈阳性的6名患者中，1名患者(16.7%)达到了CR, 4名患者达到了SD(66.7%)，还有1名患者无法评估。8例MET IHC 3+状态患者中，1例(12.5%)为CR, 4例(50%)为SD, DCR为62.5%。
研究者评估的中位TTP为4.0个月，经独立评审委员会评估的中位TTP为4.2个月。在分析时，40例(81.6%)患者死亡，中位OS为5.6个月。HBV-或HCV阳性(相对于阴性)患者的OS有改善的趋势，而MET扩增或MET IHC状态与OS之间没有观察到明显的相关性。
此前，已经有研究公布了Tepotinib对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的数据。在一项在亚洲晚期肝癌患者中进行的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。
可以看出，MET抑制剂Tepotinib在晚期肝癌的一线/二线治疗中都显示出了不俗的疗效，且安全可耐受，值得在后续的试验中进行更新深层次的临床研究。
实“例”证明：MET扩增和MET过表达，Tepotinib治疗达到完全缓解
一例患有HBV相关性肝硬化的68岁的肝癌患者，患有两个35mm骨转移病灶。经过一线索拉非尼和射频消融的治疗，发现经过2个月的索拉非尼治疗，骨转移进展。于是进行原发灶和转移灶的全外显子组测序，发现MET扩增以及MET的过表达。该患者被纳入临床试验并使用MET抑制剂（Tepotinib）进行治疗，使用MET抑制剂2个月就完全缓解，并在14个月内完成应答。
随着靶向治疗的不断发展，相信针对肝癌的靶点也将不再局限于VEGF(R)，未来也将会有更多的靶点及相应的靶向药物在肝癌的治疗中得到应用，我们也期待这一天的到来。
参考资料
Phase 1b/2 trial of tepotinib in sorafenibpretreated advanced hepatocellular carcinoma with MET overexpression
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