《史记》肾科版！这些肾科里程碑，数一数你知道多少个？
早于17世纪起，前赴后继的肾脏病学科研工作者们呕心沥血、殚精竭虑地实现了一次次里程碑式的重大突破。或一马平川、或一波三折，从曙光乍现到如日中天，哪些里程碑奠定了肾脏病学发展的基石？
一起跟随协和麒麟医学，展开本期《Kidney International》新鲜出炉的这幅波澜壮阔的肾科历史卷轴吧~
肾病学曙光乍现
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17世纪，Marcello Malpighi首次发表了关于马尔皮基氏小体及其肾血管相关性的发现。
William Bowman 19世纪进一步观察了马尔皮基氏小体，并揭示了肾元的复杂结构。
在这些研究的支持下，Richard Bright在1827年确定了肾病的实质，他也是首个根据关键特征和相似的临床症状和体征来区分肾脏疾病和心脏病的研究者，进而促进了诊断优化。
Pierre Rayer应用显微术对尿液沉渣细胞进行了表征，并通过尿液中是否存在红细胞来区分急性肾炎和肾病综合征，William Howship Dickinson进而首次描述了这种状况(当时称为“肾小管弥漫性肾炎”)。
1886年，Max Jaffe观察到肌酐在碱性苦味酸溶液中呈红色，建立了一种可重现的尿素的测定方法，进而应用于20世纪前10年的肌酐水平检测。
1862年，Jacob Henle发现了肾髓质的狭窄管状结构环，现在被称为髓袢。
Alfred Newton Richards通过研究青蛙的肾小球液体和尿液，证实了肾小管的重吸收功能。
Homer W. Smith进一步深化了关于肾小管生理学的认知。
病理学
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1914年，Franz Volhard和Theodor Farr出版了关于肾脏病理学的书，通过显微镜表现，将Bright’s disease区分为肾病、肾炎或动脉粥样硬化性疾病。
Poul Iverson和Claus Brun发明经皮肾活检术。
同期，发明免疫荧光技术。
1957年引入电子显微镜，提供了进一步认知形态结构的工具。
通过这些对肾脏组织进行取样和检测的技术进步，促进了对肾脏疾病的结构-功能关系的理解和探索。
生理学
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1959年，Oliver Wrong发明了氯化铵负荷试验，以明确肾脏尿酸排泄功能的受损情况，至今仍广泛应用。
1950年代Maurice Burg通过肾小管灌注分析了兔离体肾小管的细胞外分子梯度，进一步探索了肾脏不同部位的功能，。
20世纪70年代，随着细胞膜功能认知的深入，发现了近端小管刷状缘膜中的Na/H反向转运系统。
与此同时，Juha Kokko和Floyd Rector提出了逆流交换模型以解释尿浓缩机制，而非之前假设的在髓袢升支细段中的主动运输过程。进而解释了重吸收等重要概念，促进了对水钠平衡等病理生理的认知。
1990年代,分子克隆技术发展，促进水通道蛋白1和阿米洛利敏感型上皮Na离子通道。
肾小球疾病
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1722年，研究者提出严重水肿和肾脏病变之间的相关性。肾病综合征是肾病学最初关注的领域，19世纪，证实肾病综合征患者存在蛋白尿或血脂水平升高。
1920年，Fritz Munk首次提出了“脂样肾病”一词，“肾病综合症”的概念在1948年得到推广。
后续一系列发现阐明了肾炎的发病机制:
20世纪60年代Jean Berger将IgA肾小球肾炎描述为IgA在毛细血管间纤维蛋白中的沉积。90年代进一步阐明了IgA沉积的机制，在IgA肾炎或IgA血管炎患者中，IgA1与凝集素的结合亲和力增加，而在IgA肾炎患者中，循环免疫复合物包括伴有半乳糖缺失的IgA1铰链区和抗多糖抗体。
2002年，Pierre Ronco和同事发现抗中性肽酶内肽酶抗体导致了产前膜性肾病。
2009年，David Salant和同事报道足突细胞上表达的M型磷脂酶A2受体是特发性膜性肾病的自身抗原。
这些发现改善了对疾病的认知和监测，以及治疗靶点的研发方向。
高血压和肾脏
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19世纪70年代，Frederick Henry Horatio Akbar Mahomed首次提出了肾病和高血压之间的联系。他发现高血压与肾病同时存在，甚至早于肾病，这种相关性可以部分用肾素来解释。
在19世纪90年代，一种在肾皮质中提取的物质被证明对血压有影响。在1939年，肾素被进一步鉴定为负责产生血管紧张素II的酶。
1934年，Harry Goldblatt进一步论证肾动脉夹闭引起的肾缺血与高血压有关。
1930年代发现致密斑可以调节肾素分泌, 但其肾素依赖性地根据钠离子浓度调节肾小球滤过率的作用机制直到1964年才被阐明。
1972年，研究发现肾素下游级联和随后的血管紧张素II释放可引起肾小球毛细血管的血管收缩。
遗传学和肾脏疾病
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首次关于家族性肾病的记录是William Howship Dickinson在1915年对家族性蛋白尿的描述。
1927年，Cecil Alport建立了Alport综合征的评判标准，这是一种COL4A5基因突变导致的遗传性肾炎伴耳聋。
最初的发现集中在单基因疾病上。如Karl Tryggvason在1998年克隆的NPHS1基因-芬兰型先天性肾病综合征的致病基因。以及PKD1基因-多囊肾病的致病基因。20世纪90年代克隆了常染色体显性多囊肾病的致病基因。
测序技术的迅速发展，使研究者得以认识到更广泛的基因变异及其对肾脏疾病起到的作用。一个著名的例子是APOL1，被证明是导致慢性肾脏疾病重大风险的等位基因。
对肾脏疾病的遗传基础以及遗传和环境因素相互作用的了解，使肾脏疾病的研究取得了一些重要突破，促进了国家和国际联盟的合作，以更精确、更高效地深入该领域研究。
免疫学和肾脏
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免疫系统是原发肾脏疾病、尤其是肾小球疾病病理生理学中不可或缺的一部分，也是移植肾存活的关键。
20世纪初，研究人员首次报道了肾脏疾病与免疫系统的关系。免疫相关肾炎动物模型的建立为更好地理解免疫系统奠定了基础。
20世纪30年代，Matazo Masugi确定肾小球是肾毒性血清的靶点。肾毒血清肾炎中，转移的自体抗肾抗体与肾小球基底膜结合。
20世纪60年代，免疫荧光显微镜的引入，使肾小球免疫复合物的鉴定成为可能。
免疫耐受的发现是器官移植领域的一个重大突破。
1949年Frank Burnet提出了自体和非自体的概念，假设在胚胎阶段即获得了区分自体的能力。
后来，Peter Medawar证明，将其他种系的细胞接种到胎鼠体内，则可以接受来自该种系的皮肤移植。
在器官移植中，需要通过免疫抑制治疗来抑制机体对于“非自体”组织的免疫反应。1960年，在肾和心脏移植中引入首个免疫抑制剂-硫唑嘌呤。
Jean Borel在20世纪70年代发现了环孢素，它是第一种能够特异性地、可逆地抑制淋巴细胞的化合物，对我们预防器官排斥反应产生了重大影响。
近年，利妥昔单抗，一种针对B淋巴细胞CD20抗原的嵌合单克隆抗体，进一步革新了免疫治疗。
系统性疾病和肾脏
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第一种提示涉及肾脏的全身性疾病是子痫前期。1849年，James Roberts假设缺血胎盘释放了一种破坏因子，导致内皮细胞受损; 2004年，确认胎盘中产生的抗血管生成蛋白：可溶性Fms样酪氨酸激酶-1与子痫前期的发病存在因果关系。
血管炎与肾脏的相关性认知由来已久。1936年，临床首次记录了肉芽肿合并多血管炎，但相关机制一直不明确，直到在这些患者中发现针对多形核粒细胞外核成分的自身抗体。
而对于主要涉及肾脏的全身性疾病的治疗，血浆置换成为了重大突破。1952年首次应用血浆置换治疗多发性骨髓瘤的高黏滞血症。20世纪60年代，血浆置换被广泛用于改善循环问题，如今被用于治疗各种肾脏疾病，包括肾移植中严重的排异反应。
目前，最常见的肾脏继发性系统性疾病是糖尿病肾病(DKD)。1983年，确认了积极进行抗高血压治疗的获益，1990年确认血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂对DKD进展的功效。近期，钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂和GLP1受体激动剂成为治疗DKD的新型药物。
⑤环境因素引发的肾脏疾病也是需要引发重视，尽管马兜铃酸在大多数国家被禁止，但是含有马兜铃酸的草本产品仍在全球范围内广泛使用。1956年，研究人员报告了巴尔干地区地方性肾病，造成了巴尔干地区农村农民的肾小管间质性肾病，2007年确定病因为通过污染土壤、水或作物摄入了马兜铃酸。
肾脏替代疗法
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20世纪中叶建立了三种肾脏替代疗法—肾移植、血液透析和腹膜透析。
1952年，Jean Hamburger开展了首例保留了短时功能性的肾脏移植手术。移植后22天，移植肾脏失去功能。
1954年，John Merrill 和Joseph Murray在一对同卵双胞胎之间进行了首次成功的长期肾移植手术，移植肾没有发生任何免疫抑制的情况下维持了8年。
关于血液透析，20世纪初发展了透析器技术。
20世纪40年代， Willem Kolff, Nils Alwall, 及Gordon Murray制造出了安全有效的血透机。
1960年，当Belding Scribner发明了首个动静脉聚四氟乙烯分流器后，透析器内安全的血液循环成为可能，1966年James Cimino和Michael Brescia首次报道通过动静脉内瘘进行血液透析。
相比之下，持续肾脏替代治疗的发展年限相对较短;1981年，Peter Kramer在重症监护病房进行了首例持续性动静脉血液滤过。
1923年，第一次在肾衰竭患者中开展了腹膜透析(PD)，使用高渗盐水进行灌注和引流。1968年，Henry Tenckhoff改进了可弯曲的PD导管及弧形管路，至今仍在广泛应用。
Robert Popovich研发了可进行连续非卧床PD的技术，使得患者可独立在家中进行腹透操作。
CKD及并发症
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如何对肾功能进行精确评估，对CKD的诊断至关重要，也一直是研究和争议的热点。
1976年，Donald Cockcroft和Henry Gault研发了用于估算肌酐清除率的公式。
1999年，Andrew Levey和同事研发了基于血清肌酐清除的肾小球滤过率(eGFR)估算公式，采用包含多种变量的逐步多元回归模型进行统计分析。对CKD的评估、分类和分层产生了重大影响，在2002年被KDOQI指南采用，在世界范围内得以应用，可进行种族相关的系数校正。
近年来，确定了3种对CKD患者预后有重大影响的重要并发症: 贫血、CKD-矿质骨代谢异常(CKD-MBD)和心肾综合征。
贫血是CKD患者最常见的并发症之一。1977年，从再生障碍性贫血患者的尿液中纯化了促红细胞生成素。1985年，EPO基因被成功克隆，人工生产重组红细胞生成素成为治疗贫血的重大突破。
1855年，Rudolf Virchow首次对肾性骨病进行了描述，1943年，首次使用了“肾性骨营养不良”的表述。早期的关注重点在维生素D活化不足、以及继发性甲状旁腺功能亢进对骨骼健康的影响; 后续关注到包括血管钙化在内的骨外表现也是该疾病的重要组成部分，2006年引入了“CKD-MBD”的专业表述。CKD-MBD的最新进展包括西那卡塞等拟钙剂的应用、以及FGF-23的关键作用。
1836年，Richard Bright首次描述了肾脏和心脏之间的密切关系，2004年，正式确定了“心肾综合征”的定义。
肾脏疾病治疗
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1950年，首次发表了使用类固醇治疗儿童肾病综合征的记录，在少数儿童肾病综合征患者中，通过肌肉注射促肾上腺皮质激素或可的松，实现了症状缓解。之后，考虑到促肾上腺皮质激素可能被抗利尿激素污染，首选可的松。此后，口服泼尼松龙一直被作为一线疗法。
关于慢性肾脏病, Brenner在20世纪80年代提出的高滤过理论彻底改变了对肾脏疾病进展机制的认知，改善高滤过成为公认的重要治疗原则。肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)阻滞剂和SGLT2抑制剂是减轻肾小球高滤过的两大类主要药物。
1993年，一项关于卡托普利在胰岛素依赖性糖尿病肾病患者中的随机临床研究，首次证实了血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)对CKD的功效。
2001年发表的三项使用血管紧张素受体抑制剂的大型临床试验：IDNT (厄贝沙坦糖尿病肾病试验),IRMA-2 (厄贝沙坦2型糖尿病微量蛋白尿试验),和RENAAL(氯沙坦非胰岛素依赖型糖尿病临床终点改善),证实了RAS阻滞剂独立于降血压之外的肾脏保护作用。
近期，3个关注心血管事件的大型临床试验(EMPA-REG、CANVAS和DECLAIRETIMI58)证实了SGLT2抑制剂对糖尿病患者的肾脏保护作用。CREDENCE研究是首个以肾脏复合事件为主要结果的临床试验，其结果在2019年墨尔本世界肾脏病学大会上公布，显示了显著抑制高风险人群DKD进展的功效。在未来，SLGT2抑制剂或将成为CKD的标准疗法。
Peter Ratcliffe等三位科学家发现了由HIF和HIF-PH组成的氧感机制，进而促进了HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF- phi)的突破性发现，HIF-PHi最近被批准用于临床治疗CKD贫血，其对于改善缺氧的其他功效有待进一步验证。
肾脏学在基础研究方面也取得了显著进展。CKD患者的全基因组测序显示，相当一部分患者的基因组突变促进了CKD的进展。通过对单细胞RNA测序的深入研究，发现肾脏中存在20种不同的细胞类型。在肾脏再生领域，由iPS细胞生产肾脏类器官已经取得了很大进展。
全球肾脏病工作者贡献的这些重大突破，使我们对肾脏疾病的理解越来越精确和深入。未来，站在巨人的肩膀上，基础研究和和临床肾脏病领域的研究者将通过全球范围内的融合合作，进一步发现更多的肾脏领域之光，通过对疾病机制和治疗靶点和方案的深入探索，更有效地改善肾脏病患者的生存预后。
参考文献
Hirakawa Y, et al. Sixty (plus one) breakthrough discoveries in nephrology.[J] Kidney Int 2020 Dec;98(6):1362-1366