快来！二氟甲基化开讲啦

引言

二氟甲基（difluoromethyl group，CF₂H）是一个耐人寻味的基团，在药物、农药和材料上具有重要应用价值。

在药物化学领域，二氟甲基（CF₂H）单元在药物设计中具有特殊的用途，作为亲脂性氢键供体，CF₂H成为替代传统氢键供体的一种选择，同时提高了膜的通透性。

因为二氟甲基在药物化学等领域的重要应用。近些年来，研究人员开发了多种二氟甲基化方法。

1

TMSCF2H

TMSCF₂H可以由 TMSCF₃（Ruppert−Prakash试剂）通过硼氢化钠在二甘醇二甲醚中制备得到。

Zhang等人报道了使用TMSCF₂H为二氟甲基化试剂，对一系列氰基硒化合物进行了二氟甲基化：

此外，他们还将该化合物用于硫化合物的S-二氟甲基化，同样取得了较好的结果：

Browne等人报道了二硫醚化合物在TMSCF₂H和氟化铯作用下，发生了相应的二氟甲基化：

Sanford等人，使用Pd(dba)₂/BrettPhos或者二叔丁基膦钯为催化剂，在氟化铯存在下，于1,4-二氧六环为溶剂中，使用TMSCF₂H对一系列芳基溴或芳基氯化合物进行了二氟甲基化。

该方法与前人报道的方法相比，优势在于，使用氟化铯代替了重金属Zn或贵金属Ag:

Hartwig等人通过碘化亚铜和氟化铯，在NMP中，使用TMSCF₂H对碘代芳烃化合物进行了二氟甲基化：

同样的，该方法还适用于乙烯基碘化合物：

类似的，Qing等人也开发了类似的衍生化方法：

Qing等人则研究了端炔化合物的二氟甲基化，产率中等偏下：

He等人开发了对羰基化合物进行二氟甲基化：

2

(EtO)2POCBrF2

Zafrani开发了溴二氟甲基磷酸二乙酯（(EtO)2POCBrF2）试剂，用于三级胺的二氟甲基化：

从上述结果中可以得知，该方法具有较好的底物实用性，并且对多种官能团具有良好容忍性，大部分产率优秀。

3

溴二氟甲基三苯基膦 DFPB

Xiao等人使用DFPB在碳酸锶作用下，对醛类化合物进行了二氟甲基化：

结果可见，大部分芳香醛反应收率优秀，并且芳基上多种取得基对反应影响不大。

4

二氟甲基吡啶砜

Hu等人使用铁催化方法，用二氟甲基吡啶砜对一系列二芳基锌化合物进行二氟甲基化：

反应结果优秀。

不过，小编认为，该方法还需要制备二芳基锌，这也许是该方法的局限之一。

5

MCF2H

MCF2H通常也是由TMSCF2H与金属转化而来，由于其种类繁多，应用广泛，因此小编将其独立讨论。

Shen等人报道了使用(SIPr)Ag(CF2H)为二氟甲基化试剂，通过金属钯催化与一系列卤代杂芳烃进行二氟甲基化反应，底物适应范围广泛，并且可以获得较好收率。

Vicic等使用二氟甲基锌试剂，对多种碘代芳烃、溴代芳烃和芳基三氟甲磺酸酯进行二氟甲基化：

Qing等人研究了二氟甲基铜化合物对杂芳烃的二氟甲基化：

Liu等人研究了铜催化的二氟甲基锌对甲苯衍生物的甲基进行二氟甲基化：

从上述结果可知，该方法对不同底物对适应性良好，对多种官能团具有良好对容忍性。遗憾的地方在于，总体收率以中等居多。

Kuo等人采用类似的方法，研究了羧酸脱羧二氟甲基化：

结果，大部分底物都能够获得优秀的产率。

Baran开发了一个二氟甲基化试剂，用于多种芳烃的直接二氟甲基化：

他们开发二氟甲基化试剂制备简便，收率高。对多种底物进行二氟甲基化取得良好结果。

主要的缺陷在于，部分反应的化学区域选择性不好，而且存在多二氟甲基化情况，导致反应复杂。

评述

当然，二氟甲基化的研究报道还有很多，小编只是选择了其中一部分，进行简略的概述。

如果这篇概述能够对读者朋友们起到“抛砖引玉”的作用，那么也就达到小编的目的了。